在妊娠期间，母体内骨化三醇水平可增加2-3倍，从而促进肠道钙吸收。通过肾滤过的钙负荷增加，导致高尿钙尿。胎盘和乳房组织产生的PTHrP增加约3倍，因此甲状旁腺功能减退症患者在妊娠期间所需额外补充的钙和维生素D(骨化三醇)剂量可能会降低。然而，目前文献报告的甲状旁腺功能减退妊娠患者所需钙和维生素D剂量有很大的异质性，又高有低。妊娠期间应加强监测，因母体高钙、低钙血症都可能造成对胎儿的影响----母体高钙血症可能抑制胎儿甲状旁腺的发育；母亲的低钙血症也可能导致胎儿继发性甲状旁腺功能亢进。这可能与胎儿骨骼脱矿质和宫内骨折的发展有关。甲状旁腺功能减退症的治疗不足也可能导致子宫收缩和流产风险增加。妊娠期间的治疗目标是维持血钙在正常低值。妊娠期间，钙、骨化三醇和维生素D补充剂是安全的。建议通过多学科团队密切监测母亲状况，以获得最佳诊治。如果妊娠期间钙稳态得到良好控制，大多数患有甲状旁腺功能减退症的女性都可以在无并发症情况下诞生健康婴儿。
临床问题
妊娠期甲状旁腺功能减退
Chen Kang
EndocrineNotes
前言
甲状旁腺功能减退症是一种少见疾病，合并妊娠更罕见，可能导致母体和胎儿并发症。妊娠期间发生的钙调节激素的生理变化会影响钙稳态，因此应在甲旁减妊娠患者中密切监测血钙。并可能需要据此频繁调整钙和骨化三醇的剂量，以避免低钙和高钙血症。这两种情况都会影响胎儿甲状旁腺的发育，并可能导致母体和胎儿的相关并发症发生。
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临床问题 l 妊娠期甲状旁腺功能减退（）-妊娠和钙稳态（1/2）**
临床问题 l 妊娠期甲状旁腺功能减退（）-临床应对和诊治推荐（2/2）**
第一部分
妊娠对钙稳态的影响
血清白蛋白和钙磷的变化
在妊娠期间，因体血容积增加，血清白蛋白浓度随之降低。血清白蛋白浓度减少导致可测的总白蛋白结合钙减少。虽然存在这样的变化，但一些研究表明，血清离子钙以及白蛋白校正的钙仍保持在正常参考范围内。妊娠期间血磷一般不发生变化。
PTH的变化
由于妊娠期间PTHrP、活性维生素D增加等的影响，甲状旁腺激素(PTH)常被抑制到正常参考范围的低值，甚至实际上在妊娠早期可下降至低于正常参考范围，这一表现类似于妊娠早期TSH受到HCG的影响所发生的变化。PTH随妊娠阶段逐渐变化，在妊娠晚期上升到正常参考范围中值。 PTH受到母体膳食钙摄入量和母体维生素D水平的影响。
维生素D变化
体内活性维生素D(骨化三醇)在妊娠早期上升，可增加2至3倍。骨化三醇的这种显着增加导致肠道钙吸收增加，并抑制PTH。肾脏是骨化三醇增加的主要来源，胎盘和胎儿也有一些贡献。妊娠时肾脏表达Cyp27b1（1-α羟化酶）增加，且肾脏中Cyp27b1的水平比胎盘中高35倍。因此肾脏似乎是血清钙三醇水平显着升高的最主要来源。有报告，无肾的透析女性在妊娠期间没有表现出骨化三醇显着升高的情况，这也支持肾脏是妊娠期活性维生素D变化的原因。
1-α羟化酶
妊娠期间肾Cyp27b1（1-α羟化酶）的关键刺激因子尚不清楚，推测是PTHrP。雌二醇和泌乳素也可能有助于Cyp27b1升高。与PTH相比，PTHrP只是Cyp27b1的弱刺激物。虽然少部分25羟基维生素D可通过胎盘转移至胎儿，且向骨化三醇的转化率增加，但是25-羟维生素D水平似乎在妊娠期间保持稳定，
血清降钙素
血清降钙素的变化存在争议。一些研究显示妊娠期间血清降钙素升高，并可能在妊娠期间保护母体骨骼减少骨矿质损失。但也有研究未观察到妊娠期间血清降钙素的升高。降钙素的来源主要是甲状腺C细胞，此外乳房和胎盘也可能导致血清降钙素升高。在先前进行过甲状腺全切除术的妊娠女性中也能观察到降钙素升高，因此提示乳房或胎盘的作用。
降钙素水平也可能随怀孕期间雌二醇、雌酮和雌三醇的增加而增加。在使用口服避孕药的女性中也观察到降钙素升高，这可能继发于雌激素升高。补充雌激素的绝经后妇女也表现出血清降钙素升高。
PTHrP
PTHrP从妊娠的第3周开始上升，直至第13周，较孕前基线水平可增加3倍。PTHrP可能上调钙三醇表达并抑制PTH。
胎盘是PTHrP的重要来源。有报道，一名患有严重高钙血症和极高PTHrP水平的孕妇，在行剖宫产和胎盘分娩后血清钙恢复正常，且在剖宫产术后PTHrP水平也无法检测到。
乳腺似乎是PTHrP的另一个重要来源。有报道妊娠并伴有严重高钙血症和乳腺组织中极高水平的PTHrP的情况，在妊娠中期双侧乳房切除术后血清钙正常化， PTHrP在双侧乳房切除术后也降低，随后变得无法检测到。
高水平的雌二醇也可能增加PTHrP。体外研究表明，雌二醇可增加人子宫内膜细胞中PTHrP mRNA的表达。
总之，妊娠期间骨化三醇的增加可导致肠钙吸收增加，从而增加肾脏滤过钙负荷并导致尿钙增加（图1）。 PTH的降低（继发于骨化三醇和PTHrP升高）也加重高尿钙。妊娠期间观察到的高尿钙与妊娠期间肾结石风险增加有关。不少病例报告描述，在甲旁减伴妊娠期间可观察到骨化三醇和PTHrP的升高，并可能导致妊娠期间钙和骨化三醇需求量降低。然而，其他一些文献中也有报道，甲旁减患者妊娠期间钙和骨化三醇的需求有所增加。钙和骨化三醇需求的变化可能反映了膳食钙摄入量的变化。报告的病例中那些对骨化三醇需求较高多数患者，并未接受钙剂补充治疗、或钙摄入量不足、或钙摄入未知。妊娠早期钙摄入不足可能导致在妊娠晚期对骨矿质自然增加不足，不能满足发育中胎儿的钙需求。此外，胎盘和乳腺的PTHrP产生可能存在差异，以及来自母体肾脏的骨化三醇的形成也存在差异，这些变化可能导致甲旁减患者在妊娠期间剂量需求的差异。妊娠期间需要密切监测，以确保血钙维持在正常参考范围内。
图1 妊娠期间钙稳态
甲旁减女性妊娠对尿钙排泄影响的数据非常有限。这些有限数据提示，甲旁减患者肾脏钙排泄随孕周数增加。
第二部分
临床应对和诊治推荐
母体甲状旁腺功能减退症对胎儿发育有什么影响？
胚胎的软骨内成骨的逐渐矿化过程中，在妊娠晚期大约累积80％的矿物质。胎盘对于从母体循环向胎儿输送必需的矿物质即钙、磷酸盐和镁是必不可少的。即使在母体血清钙不足的情况下，胎盘也会以牺牲母体骨骼为代价获取钙以满足胎儿需求。在母体血清钙严重降低之前，胎儿一般不出现低钙血症。在患有严重低钙血症的甲旁减母体中，胎儿可能发生低钙血症。这将导致胎儿甲状旁腺的持续刺激，以及出现甲状旁腺功能亢进和胎儿骨骼的脱矿质。骨化三醇不透过胎盘，胎儿肾脏或胎盘中合成胎儿循环的骨化三醇。母体PTH也不能穿过胎盘，PTH在胎儿甲状旁腺中低浓度合成。
降钙素可在胎儿甲状腺和胎盘中合成。脐带血具有高水平的胎盘PTHrP。与母亲相比，胎儿血清钙通常维持在较高水平，并且钙、磷和镁可逆浓度梯度通过胎盘主动转运。这些高水平的矿物质可能有助于胎儿获得良好的骨骼钙化。在存在母体高钙血症的情况下，钙向胎儿的转移增加并且将导致胎儿甲状旁腺抑制。同样，在母体低钙血症的情况下，钙的胎盘转移减少并将导致胎儿甲状旁腺刺激和胎儿出现甲状旁腺功能亢进，严重的病例会表现胎儿骨膜下骨吸收、长骨弯曲、纤维囊性骨炎、宫内肋骨和四肢骨折、低出生体重、自然流产，甚至导致胎儿死亡。
妊娠期间血钙的治疗目标？
在妊娠期间，需要仔细监测血清钙，同时将血清钙维持在正常参考范围内的低限。应避免低钙血症，以防止对胎儿甲状旁腺的刺激。同时应避免高钙血症，以防止抑制胎儿甲状旁腺，这可能导致新生儿低钙血症。如前所述，宫内甲状旁腺功能亢进与骨骼脱矿和宫内骨折有关，而新生儿的低钙血症和PTH异常在一些报道中，会在出生后头几个月内恢复正常。宫内甲状旁腺功能减退也与新生儿手足搐痛有关。此外，未经治疗的甲状旁腺功能减退症与流产风险增加有关。因此，在妊娠期间应将母体血钙保持在正常参考范围内的低限，并密切监测血钙，以确保避免低钙和高钙血症。
哺乳期乳房是PTHrP的重要来源，并可影响骨吸收以及增强肾脏钙重吸收。在胎盘娩出后，骨化三醇水平恢复正常。妊娠期间明显升高的雌二醇（升高达100倍）可能对Cyp27b1产生刺激作用，分娩后雌二醇下降，可有助于降低骨化三醇水平。但这些变化对产后钙稳态的影响是可变的，因此应密切监测血钙。但是，甲旁减患者在适应产后状态的过程中，为避免血钙的大幅波动，不应过于频繁地调整骨化三醇和钙补充剂的剂量。产后第一周内应检测血清白蛋白校正的钙或离子钙水平，然后在产后第一个月每周检血钙水平。在母乳喂养的情况下，建议可每月检测血钙水平。钙水平应该维持在正常参考范围内的低值，与非母乳喂养水平相似。如果钙水平未在目标范围内，则可能需要更频繁查血钙。
如果母亲妊娠期间钙水平得到良好控制并且新生儿生长良好，则无需要进行生化检测。但是，临床上需密切监测新生儿，如果婴儿有异常情况（例如不能很好地吮吸）或母体妊娠期间有长期低血钙或高钙血症，应在其婴儿中评估钙水平，因为新生儿甲状旁腺的发育可能受到影响，而导致低血钙或高血钙。
由于甲状旁腺功能减退症中的尿钙与血钙水平密切相关，因此建议将血清钙水平维持在正常参考区间的下限，以避免肾钙排泄进一步升高。妊娠期间使用钙、骨化三醇和维生素D补充剂是安全的。 甲状旁腺素（PTH）在妊娠期尚未得到充分评估，被归类为妊娠风险C类药物。噻嗪类利尿剂应在怀孕期间停用，并被视为FDA妊娠风险B类药物。
妊娠期甲旁减如何优化症治疗？
有报道的第一例妊娠期甲旁减退病例是1953年报道的，之后几十年尽管我们对母体和胎儿钙稳态的理解有了显着提高，但治疗方案并没有真正改善。如前所述，妊娠期间甲旁减妇女骨化三醇和PTHrP的升高可能导致钙和骨化三醇补充剂的需求降低；然而，实际情况可能并非总是如此，在一些女性中，钙和骨化三醇的实际需求可能会在妊娠期间增加。妊娠期间需要密切监测血钙等指标，以确保血钙维持在正常参考范围内的低限，以避免潜在的母体和胎儿并发症。在妊娠和哺乳期间，钙和骨化三醇补充剂是安全的。
对于妊娠甲旁减，推荐：
为了避免对胎儿甲状旁腺发育和功能产生不利影响、并避免肾钙丢失的恶化，应维持血钙（白蛋白校正或电离）水平在正常参考的中下范围内。（证据质量 - 非常低）
推荐在妊娠期间每3-4周监测血钙，以确保不会发生高血钙或低钙血症。如果调整钙或骨化三醇的剂量，则应在1-2周内重复查白蛋白校正的钙浓度。骨化三醇的半衰期为4-6小时，并且在五个半衰期中达到稳态；且血钙水平也依赖于其他因素，包括饮食和生活方式因素如运动等，治疗调整后等待1-2周使我们有机会观察个体患者的真实反应。（证据质量 - 非常低）
应复查血磷、镁、25羟基维生素D和24小时尿液钙，推荐将这些指标维持在正常参考范围内。（证据质量 - 非常低）
推荐在怀孕期间停用噻嗪类治疗。（证据质量 - 中）
如妊娠前已用PTH（1-84）和PTH（1-34）替代治疗，推荐在妊娠期间停用。（证据质量 - 低）
应教育患者知晓高钙血症和低钙血症症状，并建议他们如出现低血钙或高钙血症症状，应立即检查血钙（白蛋白校正或离子钙）。通过内分泌、产科和儿科医生之间的协作诊治，实现母婴的最佳结局。建议在分娩前与儿科医生沟通，以确保可以通过适当的血钙监测来立即评估新生儿状况。（证据质量 - 非常低）
总之，如果治疗不当，甲旁减可能导致严重的不良妊娠结局。妊娠期间可安全使用钙、骨化三醇和维生素D补充剂。妊娠期间每3-4周应监测血钙。目前仅有病例报告和病例系列等形式的证据，大多数甲旁腺减女性如在整个怀孕期间能维持血钙水平在正常参考的低中范围内，则对母婴影像不大。建议内分泌、产科、儿科医生和护理人员之间协调诊治。需要相关的前瞻性研究，以进一步提高诊治质量。
（全文完，约4600字）
陈康于北京
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内分泌代谢病疾病 @CK医学科普
内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普
内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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