大约50%的GBM患者年龄在65岁以上，其中只有不到20%的患者生存时间在1年以上。许多老年患者不能耐受术后基于TMZ的放化疗，从而接受了单独大分割放疗或是单独TMZ化疗。BEV是靶向VEGF的抗体，根据早期的临床报道，被认为在老年或虚弱的患者中可能有获益。然而两项III期试验中，BEV都没能延长患者的OS，但是由于入组条件限制，研究中的年老体弱的患者很少。HG Wirsching等对老年胶质母细胞瘤患者使用贝伐单抗联合大分割放疗和单独放疗进行了比较，结果发表于4月的《Neuro-Oncology》上。
研究设计
ARTE是一项双臂、随机、非对照、开放标签的II期试验。主要目标是明确在老年新诊断GBM患者中联合使用BEV和大分割放疗的有效性和耐受性。主要终点是中位OS。主要纳入标准包括：年龄65岁及以上，新诊断幕上GBM，初次使用BEV的时间在手术后28-49天，KPS为60及以上，入组前5天内激素使用稳定或减量，有石蜡包埋的标本进行中心回顾及MGMT启动子甲基化检测，肝肾功及血液学检查正常。由于MGMT甲基化患者可以从TMZ治疗获益更多，因此研究要求患者为MGMT启动子非甲基化。
中心病理回顾和分子分析
病理诊断依据 WHO分类标准。分子评估包括IDH状态、MGMT启动子甲基化状态。
治疗、评估和终点
2:1随机分组。放疗范围为肿瘤体积加2cm边界，2.66Gy*15f，共40Gy。BEV每两周按10mg/kg静脉注射。当出现可能进展为严重或危及生命的不良事件时，可推迟BEV使用。疾病进展或出现不可耐受的毒性反应，包括危及生命的不良事件或患者的主观因素，停止使用BEV。
结果
患者特点
瑞士的9家中心的75名65岁以上的患者进行了随机分组。A臂和B臂总体平衡。A臂中有认知损害的患者更多。72名患者可获得MGMT启动子甲基化状态，55名为非甲基化。全基因组甲基化阵列分析显示，16名患者为受体酪氨酸激酶（RTK）I，23名为RTK II，16名为间质（MES）甲基化类型。基因表达分组显示15名为前神经元型，19名为经典型，17名为间质型GBM。数据库关闭时，74名患者死亡，其中70名死于肿瘤进展，1名未知，3名死于肺栓塞、心肌梗死和消化道穿孔。1名患者仍在接受治疗，OS的随访中没有患者丢失。
安全性和耐受性
3-5级事件总体罕见。A臂中不良事件发生更多，但A臂治疗时间也更长。两组栓塞事件发生相当，但是A臂中严重和致死性栓塞事件更多，包含肺栓塞和心肌梗死各一例。除因进展外，4名患者因其他原因停止BEV治疗：1例死亡，2例肺栓塞，1例不同意治疗。
有效性评估
自手术到随机分组的中位时间分别为25天和24天。A臂47/50和B臂23/25完成了40Gy的放疗。A臂中中位BEV周期数为12。中位PFS为7.6vs4.8个月，6个月PFS率分别为78%和28%。局限于MGMT非甲基化患者中时，中位PFS仍然是A臂更好。中位OS分别为12.1vs12.2个月，12个月生存率分别为54%和56%。局限于MGMT非甲基化患者时，仍然没有明显获益。
中心影像回顾和应答评估
66名患者可获得MRI进行中心回顾。两治疗组间反应评估是平衡的。当地对进展的评估有54例得到中心证实，其余患者因判定假性反应使得进展时间提前。根据中心回顾，A臂PFS仍更长，7.0vs4.7个月。
生活质量、认知功能和激素使用
QOL评估的依从性两组分别为65-96%和44-80%。中位无恶化时间为5.7个月vs2.8个月。进展之前，量表中大部分指标都没有差异，只有整体健康和疼痛两项上A臂得分更差。
认知功能使用MMSE评估。两组间在进展之前都稳定，组间无差异。进展前得分下降超过5分的有六名患者，都在A臂。
入组时使用激素的34名患者，分别有21/22和8/12在进展前停用了激素。从入组到停用的中位时间分别为1.6个月和2.6个月。
治疗效果的探索性分析
PFS方面的明显的治疗效果可见于大部分的临床定义的亚组，包括基线时一般状况差的患者以及基线时认知功能受损的患者。相反，在认知功能更好的患者中没有见到PFS改善。
关于OS方面的探索性分析没有发现任何从BEV获益的亚组。
使用中位PFS和OS作为分界，ROC分析没有发现基线CE-MRI或T2相肿瘤大小对生存的预测节点。
基于基因甲基化和基因表达的临床特点和结局
根据基因甲基化相似性区分GBM亚组。各亚组之间的年龄、KPS、入组时激素使用或MGMT启动子甲基化状态以及PFS和OS均没有差异。
RTK IGBM亚组中A臂的PFS更长，并且与RTK II和MESGBM相比，RTK I影像学应答CR比例有更高的趋势。没有发现能延长OS的基因甲基化亚组。基因甲基化亚组和基因表达亚组之间有相关性，PN中57%为RTK I甲基化，CL中73%为RTK II甲基化，MESGBM中53%为MES甲基化。基因表达亚组中没有发现OS和PFS的差异。接受BEV治疗的IDH野生型PN GBM的PFS更长。两臂间没有发现基因表达亚组间的OS差异。
结局的多变量模型
PFS的Cox比例风险模型显示接受BEV治疗和KPS更高是预后的相关因素，OS方面，年龄和KPS时相关因素。将基因甲基化和基因表达亚组加入这一模型，发现RTK II亚组和更差的PFS及OS相关。
结论
ARTE的有效性结局和探索性分析不支持这一假设：BEV联合RT比单独RT延长老年GBM患者的生存。分子标记物可能区分潜在的获益患者。
老年胶质母细胞瘤患者使用贝伐单抗联合大分割放疗对比单独放疗： 一项随机 开放标签 II期ARTE实验...
