重症多形红斑及中毒性表皮坏死松解症研究进展

作者：陈伟，单葵

作者单位：重庆医科大学附属第一医院皮肤科，重庆 400016

【引文格式】陈伟，单葵.重症多形红斑及中毒性表皮坏死松解症研究进展［J］.皮肤性病诊疗学杂志，,26（2）：125-128.

【关键词】重症多形红斑；中毒性表皮坏死松解症；发病机制；治疗

1 概述重症多形红斑（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）是严重的皮肤黏膜疾病。普遍认为，它们存在于发生严重的表皮松解的病谱两端。SJS和TEN发病率低，可见于任何年龄段，而在女性、HIV感染患者、老年人中更常见。典型的临床表现为：皮肤/黏膜出血性红斑、红斑上的水疱、严重的表皮松解。根据患者皮肤受累面积，表皮剥脱范围小于体表面积10%的为SJS，大于30%的为TEN，介于10%~30%之间的为SJS/TEN重叠。SJS和TEN是一组迟发型超敏反应，药物是其最主要（95%）的致病因素。近年来关于基因易感性的研究，显示了多个等位基因与药物过敏密切相关，如HLA-B*1502与卡马西平引起的SJS和TEN密切相关，而HLA-B*5801与别嘌呤醇引起的SJS和TEN密切相关。SJS和TEN作为皮肤科危重症，具有较高死亡率，而目前尚无标准化的治疗方案，本文将对SJS及TEN的最新研究及治疗进展进行综述。

2 流行病学

SJS和TEN发病率低。美国一项研究统计了-三年的全美住院患者，SJS的发病率为8.61/百万~9.69/百万，SJS/TEN重叠发病率为1.46/百万~1.84/百万，TEN发病率为1.58/百万~2.26/百万。欧洲一项数据研究显示，SJS的发病率高于TEN，而无论是SJS还是TEN,女性发病率均高于男性，而在HIV感染患者中，SJS和TEN的发病率明显升高，约为0.1%~0.2%，可能与这些患者用药增多、反复感染以及自身免疫缺陷相关。

3 病因

药物是导致SJS和TEN最主要的因素，药物的过敏反应往往发生在用药的最初几周。SJS和TEN的发生与多种药物的使用相关，包括抗生素、别嘌呤醇、拉莫三嗪、苯妥英钠、苯巴比妥类、奈韦拉平、非甾体消炎药等。而在抗生素中，国外文献指出致SJS和TEN风险最高的药物是磺胺类，但在我国，磺胺类药物使用率较低，而青霉素类药物广泛使用，氨苄青霉素较其他种类抗生素显示出更高的致病率。

4 发病机制

4.1 细胞凋亡机制

TEN患者广泛的角质形成细胞死亡是由于细胞凋亡而非细胞坏死。对TEN患者的皮损组织行电镜检查观测到了DNA裂解的特异性阶梯模式，是细胞凋亡的生物化学标志。在TEN患者水疱的疱液中，检测到了大量的CD8+T细胞及NK细胞。因此TEN的发生似乎是针对角质形成细胞的细胞介导的细胞毒反应，从而导致了角质形成细胞的凋亡。Nassif等的一项研究则证实了这一观点：药物可以直接整合到主要组织相容性复合体-1（MHC-1）及T细胞受体上，直接导致特异性的细胞毒性T细胞的克隆增殖，增殖的细胞毒性T细胞释放可溶性凋亡介质，进一步使角质形成细胞凋亡。4.2 角质形成细胞凋亡介质在角质形成细胞凋亡的过程中，可能并不单是药物特异性细胞毒性T细胞及NK细胞的杀伤作用，而是在这个过程中它们所释放的大量凋亡介质，改变了机体抗凋亡的通路，使机体对药物特异性的免疫反应的监控发生改变或缺陷。多种细胞毒性蛋白及细胞因子已被证实参与了TEN患者角质形成细胞凋亡的过程，这些介质包括了穿孔素/颗粒酶B、Fas/FasL凋亡相关因子配体、肿瘤坏死因子α、粒溶素。Chung等证实了粒溶素是TEN发展过程中最重要的凋亡介质。粒溶素是由细胞毒性T细胞及NK细胞产生及分泌的一种溶解细胞的蛋白。TEN患者的水疱疱液中检测到高浓度的粒溶素。在角质形成细胞培养基中加入粒溶素，可致角质形成细胞凋亡，证实了粒溶素的细胞凋亡作用。对小鼠注射粒溶素则可以引起广泛的表皮松解。另外，TEN患者水疱中粒溶素的水平也与病情的严重程度呈正相关。Fas/FasL凋亡相关因子配体的相互作用可能是SJS和TEN发生的一个重要机制。Viard等证实，TEN患者大量的细胞凋亡是由于死亡受体的激活。Fas经过胞内死亡结构域构象的改变，大量招募Fas相关死亡结构域蛋白作为衔接蛋白，导致一个级联反应：蛋白酶从内部逐渐溶解细胞。Viard等还证实，对TEN患者的皮损组织活检发现，其角质形成细胞中可检测到高度表达的FasL，同时这些患者的血清中也能检测到高浓度的可溶性FasL。Abe等在对血清可溶性FasL明显升高的患者皮损行活检时，并未检测到FasL在角质形成细胞表达，因此他们推断，血清中升高的可溶性FasL并非来源于角质形成细胞，而是来源于外周血中的单核细胞。因此，虽然FasL可能不是导致疾病发生最初的介质，但是在皮肤表皮松解之前就能在外周血中检测到升高的可溶性FasL，故FasL的测定可作为TEN早期诊断的标记性介质。其他的死亡受体如TNF-R1、DR4、DR5、TNF-α、TRAIL可能在TEN的发展中也起着作用。

4.3 遗传因素

随着分子生物学的发展，近期研究显示，在中国人尤其是汉族人群中，卡马西平引起的SJS和TEN患者与HLA-B*1502等位基因密切相关。在中国汉族人口中，HLA-B*1502等位基因同时还与其他抗癫痫药物引起的SJS和TEN相关，对奥卡西平过敏的患者100%带有HLA-B*1502等位基因，苯妥英钠为30.8%，拉莫三嗪则为33%。基于这项研究，作者建议带有HLA-B*1502等位基因的患者，不应该使用与卡马西平有类似结构的抗癫痫药物。别嘌呤醇作为抑制尿酸合成的药物，被广泛应用于痛风患者。而HLA-B*5801等位基因与别嘌呤醇引起的SJS和TEN密切相关。一项成本—效益研究显示，用药前行HLA-B*5801基因型分析检测，不仅避免了严重的药物不良反应，同时也使医师更加规范地开具降尿酸药物的处方，因此在用药前的HLA-B*5801等位基因检测是有必要的。

5 治疗及管理

5.1 支持治疗

SJS和TEN的早期诊断尤为重要，一旦确诊，应当立即停用可疑致敏药物。患者由于急性的皮肤黏膜破溃，致血浆、组织液大量渗出，可导致贫血、白细胞减少、水电解质紊乱。体液的流失加之黏膜受累影响进食,可进一步导致患者血浆白蛋白水平下降，严重者可出现肝肾功能不全。部分患者尤其是因抗生素过敏所致的患者，因其发病前已有感染灶，加之皮肤黏膜破溃使第一道免疫屏障被打破、治疗过程中激素及免疫抑制剂的使用，这些因素可增加感染的程度及继发感染的风险。故支持治疗需关注呼吸道的护理、肝肾功能、水电解质平衡、营养支持、皮肤黏膜护理、止痛、防止继发感染。对于创面的护理，目前仍存在争议，部分治疗中心对患者予以外科清创及漩浴疗法，而其他治疗中心保留患者破溃的表皮，作为生物膜起保护作用，而这两种伤口处理方式对患者疗效及预后并没有明显的差异。

5.2 系统治疗

由于SJS和TEN发病机制尚未完全阐释清楚，缺少随机药物对照实验，SJS和TEN的系统治疗方案仍存在争议。从以往来看，SJS和TEN的系统治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白及环孢素。而最近，抗肿瘤坏死因子抑制剂被认为是SJS和TEN可能的系统治疗药物，但其治疗成功例数较少。因此，对于SJS和TEN的系统治疗仍需要进一步研究。

5.2.1 系统使用糖皮质激素这是治疗SJS和TEN比较经典的治疗方式，但由于用药方式存在差异（剂量及使用时间），且缺乏临床有效性的证据，因此尚存在争议。早期的观察性研究显示，系统使用糖皮质激素增加了SJS和TEN患者继发感染的风险，同时全身性副作用明显，甚至增加了死亡率。而一些小的系列病例研究则指出糖皮质激素冲击治疗（甲泼尼龙1 000 mg/天,连续3天）可以明显降低死亡率。也有研究指出，早期的激素冲击治疗可以明显缓解患者眼部症状。因为缺乏高质量的临床试验，系统使用糖皮质激素并未被最新的英国指南所推荐。

5.2.2 静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）该方法可以抑制Fas-FasL介导的角质形成细胞凋亡，同时可以中和毒素，基于此机制，IVIG作为一种治疗SJS和TEN的方式被广泛接受。虽然一些小的个案报道指出,IVIG可降低患者死亡率,但最大的一项回顾性研究指出，使用IVIG的患者死亡率与其SCORTEN评分预估的死亡率相比，无明显统计学差异。此外，多案例系列研究、Meta分析、系统回顾也指出,对比单纯使用支持治疗的患者，IVIG并没有明显提升患者的存活率。因此，虽然IVIG被广泛地应用于治疗SJS和TEN，但是对其有效性的争议越来越大。抛开这些研究，最近的欧洲指南对于IVIG在皮肤科中的应用中建议，在缺乏有循证学依据的替代治疗方案时，若大剂量使用IVIG带来的益处大于疾病本身的风险，应当在疾病早期予以使用大剂量IVIG。

5.2.3 环孢素A环孢素A是一种钙调神经酶抑制剂，由于其理论上可以抑制淋巴细胞还可以阻止细胞凋亡，近年来在治疗SJS和TEN上受到了关注。但环孢素的使用与否也存在着争议。的一项旨在比较IVIG与环孢素A对TEN患者疗效的回顾性研究指出，环孢素A对于降低死亡率比IVIG更有优势。环孢素A［剂量3~5 mg/(kg·d)］，可以延缓SJS和TEN的进展，一些病案报道及病例系列研究均认可环孢素A的疗效，认为其可以降低SJS和TEN患者的死亡。但是，的一项多案例研究指出，环孢素的使用相对支持治疗在降低死亡率方面并无统计学差异。

5.2.4 TNF- α拮抗剂（英夫利昔单抗、依那西普）由于SJS和TEN的发生涉及角质形成细胞的凋亡，且在患者血清及水疱疱液中可检测到较高水平的TNF-α，因此近年来国际上有运用TNF-α拮抗剂治疗SJS和TEN的报道。Paradisi等对10例TEN患者运用依那西普单剂量50 mg皮下注射，这些患者的SCORTENYU评分预估死亡率均大于50%，结果所有患者均获得了满意疗效，表皮愈合时间平均为8.5天,没有1例死亡。Fischer等报道运用英夫利昔单抗（单独使用，剂量为5 mg/kg）治疗TEN，使患者皮损得到迅速缓解。Gubinelli等报道运用依那西普治疗1例SJS患者，在治疗48小时后，表皮松解得到控制，治疗20天完全好转。Lee等报道了1例合并HIV感染的SJS患者，使用依那西普治疗取得了明显的疗效。还有报道1例11岁的儿童SJS/TEN重叠患者，使用依那西普治疗获得痊愈。但目前临床资料较少，尚缺少对依那西普使用的大样本数据，也缺少远期临床观察，对于依那西普的有效性及安全性尚未达成共识。

6 结语

SJS和TEN是危及生命的皮肤科危重症，死亡率较高。其发病机制尚未被完全阐述清楚，但是粒溶素被广泛接受作为启动细胞毒性T细胞介导的角质形成细胞凋亡的初始介质。对等位基因的研究，已经有了明显的进展，通过相关等位基因预测SJS和TEN的风险，从而一定程度上阻止SJS和TEN的发生。早期诊断SJS和TEN,同时终止可疑药物的使用对治疗至关重要。药物干预SJS和TEN尚缺乏高质量的临床随机试验。而传统的系统使用激素、IVIG治疗有向TNF-α拮抗剂转向的趋势,但仍需大量的临床资料。治疗的金标准仍然是早期诊治，停用致敏药物以及基础支持治疗。