KRAS基因是细胞内信号传导途径中的“下游区”的一种信号传导蛋白，对细胞的生长存活和分化等功能具有重要的影响。
KRAS基因参与细胞内的信号传递，能控制调控细胞生长的路径；当KRAS基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的RAS蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。
KRAS G12C突变通常发生在约13%的肺癌患者、3%的结直肠癌和阑尾癌患者以及1%~3%的其他实体瘤患者中。目前还没有针对这种突变的治疗方案被批准。
Amgen（安进）公司在 ASCO大会上口头报告了首个KRAS G12C 抑制剂 AMG 510 的Ⅰ期临床研究（NCT03600883）结果：AMG 510对KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效率达到50％。
同时，AMG 510也获得了FDA授予的治疗 KRAS G12C 突变阳性NSCLC和结直肠癌的孤儿药资格。
10月28日，美国Mirati公司在第31届国际分子靶标与癌症治疗会议(AACR-NCI-EORTC)上公布了KRAS G12C不可逆抑制剂MRTX849Ⅰ期临床研究的初步结果。
MRTX849是一种口服小分子抑制剂，是一款针对特定基因突变而“不限癌种”的靶向药。MRTX849可以通过不可逆地与KRAS G12C结合并将其锁定在其不活跃的、与GDP结合的状态，从而阻断KRAS信号传导。
在非临床模型中，MRTX849表现出接近完全的靶向抑制和广谱的抗肿瘤活性。
图注：MRTX849在各癌种中的抗肿瘤活性
临床数据
试验共纳入17名KRAS G12C突变的不可切除或转移性晚期实体瘤患者，其中12例患者可评估，包括6例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，4例结直肠癌（CRC）患者，2例阑尾癌患者。
所有患者分别接受不同剂量（150mg、300mg、600mg、1200mg每次，每日两次）的MRTX849治疗。
所有患者的人群特征为：中位年龄60岁；白人占88%，黑人占6%，亚洲人占6%；53%的患者为男性，47%的患者为女性；ECOG评分为0（59%）或1（41%）；29%的患者从未吸烟，71%的患者以前吸烟；94%的患者为腺癌；24%的患者接受过1种治疗方案，6%的患者接受过2种治疗方案，71%的患者接受过3种或以上治疗方案。
试验结果表明，6例NSCLC患者的ORR为50%，DCR为100%；4例CRC患者的ORR为25%，DCR为75%；2例胰腺癌患者的ORR为0%，DCR为100%。
不良反应
最常见的1级不良反应有：恶心（8人）、腹泻（6人）、AST升高（5人）、呕吐（4人）、ALT升高（3人）、肌酐增加（3人）、疲劳（2人）、腹胀（2人）、腹痛（2人）、食欲下降（2人）、口腔干燥（2人）、低镁血症（2人）、皮疹（2人）、碱性磷酸酶增加（1人）、QT间期延长（1人）。
最常见的2级不良反应有：腹泻（6人）、恶心（2人）、贫血（2人）、脱水（2人）、味觉障碍（2人）、呕吐（1人）、疲劳（1人）、碱性磷酸酶增加（1人）、呼吸困难（1人）、QT间期延长（1人）。
最常见的3级不良反应有：疲劳（1人）、食欲下降（1人）、呼吸困难（1人）。
小结
1.MRTX849具有良好的安全性，临床推荐剂量为600mg，其针对非小细胞肺癌、结直肠癌及其他肿瘤的扩展研究正在进行中。
2.MRTX849在严重预处理的患者中显示出显著的临床活性，在对先前的治疗方案没有反应的患者中观察到客观的反应。
