众所周知，PARP抑制剂能够抑制DNA单链损伤的修复过程，在BRCA1/2基因突变的肿瘤中显示出显著的疗效，BRCA1/2基因编码参与修复双链DNA断裂的蛋白质。除了PARP外，DNA损伤修复网络还有很多潜在的治疗靶点，今天小编就给大家汇总介绍肿瘤DNA损伤修复通路中各个潜在靶点的靶向药研究结果。
PARP抑制剂获批治疗卵巢癌，在其他癌肿的研究脚步也并未停止
目前有多种PARP抑制剂已经上市或正处于临床研究阶段，其中以奥拉帕利（Olaparib）、Talazoparib、维利帕尼（Veliparib）、尼拉帕尼（Niraparib）和Rucaparib为代表。
PARP抑制剂最初的成功是将其应用于BRCA1/2突变的卵巢癌，FDA已批准了奥拉帕利、尼拉帕尼和Rucaparib应用于卵巢癌的适应证，主要针对铂类敏感复发的维持治疗或三线以上（BRCA突变，无论铂敏感还是铂耐药）的挽救治疗的适应症。在病人选取上，BRCA突变的患者可能疗效更佳。但是对于所有铂敏感复发性卵巢癌患者，也能取得不错疗效。
而将PARP抑制剂应用于其他类型肿瘤的研究脚步也正在进行，其中最主要的一个抗癌战场就是BRCA1/2突变的乳腺癌。
DNA损伤修复网络的其他靶点
尽管PARP抑制剂已经证明可以改变某些癌症的治疗模式，但绝大多数患者最终将通过包括逆转到野生型BRCA1/2在内的耐药机制产生耐药性和疾病复发。因此对于涉及450多种蛋白质的DNA损伤修复网络，可以继续进行治疗性开发。除了PARP，DNA损伤修复机制中还有很多潜在的治疗靶点，这些靶点目前正开始探索，下图为正在研究的潜在靶点。
人体细胞收到紫外线、电离辐射、有毒化学物质等各种外界刺激后，很可能会产生DNA序列的断裂。随后细胞的感受器会在第一线检测出受损DNA并启动损伤修复系统，协调下游细胞反应。在这些损伤传感器的下游，是3种结构独特的丝氨酸/苏氨酸激酶成分的中枢调控因子：毛细血管扩张性共济失调突变蛋白（ATM）、ATR、DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)。ATM和DNA-PK主要在双链断裂修复中被激活；而ATR主要在单链断裂修复中被激活，尽管它在单链断裂修复中也起到了储备作用。因此这3种靶点是DNA损伤修复系统最明显的靶点，下表给大家列出正在研究的靶向药物，并具体细说各个靶向药的临床数据
DNA损伤修复靶向药物研究数据
CC-115
Celgene公司发表了一项CC-115针对晚期实体瘤和血液恶性肿瘤患者的一期研究结果。CC-115是DNA-PK和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的双重抑制剂。剂量递增试验招募了44例患者，分到了10个剂量递增队列中接受治疗。62例患者进入剂量扩展试验，接收10mg的CC-115治疗，每日2次。在剂量递增组中，子宫内膜癌患者有1例完全缓解(CR)持续3年以上，黑色素瘤患者有1例部分缓解(PR)， 18例(41%)患者病情稳定(SD)。在剂量扩展组中，有1例患者PR和3例患者PR伴有淋巴细胞增多，均发生在慢性淋巴细胞白血病患者中。12例（64%）前列腺癌患者SD, 18例（53%）头颈部鳞状细胞癌(HNSCC) 患者SD, 14例（21%）成胶质细胞瘤患者SD, 10例（22%）尤文氏肉瘤患者SD。
AZD0156和AZD1390
阿斯利康正在开发两种ATM激酶抑制剂，AZD0156和AZD1390。
临床前研究显示AZD0156与奥拉帕尼联合具有协同作用的潜力，目前正在进行的I期AToM研究正在评估这一联合和其他联合在晚期实体肿瘤患者中的抗肿瘤活性。本研究模块1的结果评价了AZD0156(8个剂量组)联合奥拉帕尼的疗效。在最近报道发现46名患者中,有2例患者 PR：①BRCA2突变患者接受8mg AZD0156每日一次联合100mg 奥拉帕尼每日2次，②未知基因状况的患者接受30mg AZD0156每日2次联合100mg 奥拉帕尼每日2次
AZD1390具有跨越血脑屏障的能力，脑癌的临床前模型中AZD1390联合放疗后肿瘤发生了显著消退。该药第一阶段的研究目前正在进行中。
M6620
一项早期研究评估了默克公司的ATR抑制剂：M6620与拓扑替康联合治疗晚期实体瘤的疗效。试验共纳入21例患者，2例患者PR，7例患者病情稳定（SD）超过3个月。最常见的3/4级不良事件是贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、淋巴减少和血小板减少，耐受性良好。
M6620联合顺铂治疗转移性三阴性乳腺癌的一期试验结果在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上报道。本研究共纳入35例患者，中位无进展生存期(PFS)为4.1个月，总有效率(ORR)为38.9%，46%的患者发生3/4级AEs，包括贫血、中性粒细胞减少症、呕吐和恶心。
AZD6738
美国癌症研究协会年会上，一种不同的ATR抑制剂AZD6738的I期研究初步结果被公布。在晚期实体肿瘤患者（乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、壶腹癌）中，该药物在10个剂量组中进行评估，从每天一次60mg到每天两次240mg，联合奥拉帕尼100-300mg，每天两次。80-240mg的5个剂量组患者再联合1500mg的durvalumab治疗。最后在39例可评估疗效的患者中，1例患者CR，5例患者PR。常见的不良反应包括疲劳、贫血、恶心、食欲下降、咳嗽、呕吐、头晕、瘙痒和便秘
Prexasertib
在ATM、ATR、DNA-PK下游，DNA损伤修复系统的其他激酶也为抗癌治疗提供了合理的靶点，其中已经进入临床试验的药物包括CHK1/2抑制剂。Prexasertib (LY2606368)是CHK1和CHK2的双抑制剂，目前仍在一系列II期临床试验中进行评估。最近研究者发表了Prexasertib对铂耐药、复发/难治性卵巢癌患者的出色结果。
试验招募了19例患者，每14天静脉注射105 mg/m2的prexasertib，28天一个周期。最后32%的患者PR，26%的患者病情稳定至少6个月。中位PFS为7.4个月。最常见的3/4级AEs为中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少和血小板减少。
最近也发表了prexasertib一期研究扩增队列的结果，该研究招募了101例肛门鳞癌(SCC)、头颈鳞癌和肺鳞癌患者。总体患者的疾病控制率为29%，肛门鳞癌患者中位PFS为2.8个月，头颈鳞癌患者中位PFS为1.6个月，肺鳞癌患者中位PFS为3.0个月。最常见的治疗相关AE是4级中性粒细胞减少症。
SRA737
选择性CHK1抑制剂SRA737也在进行临床研究，在AACR会议上发表的一项临床前研究结果表明，该药物对PARP抑制剂耐药和CCNE-1扩增的高级别浆液性卵巢癌患者具有抗肿瘤活性。
AZD1775
CHK1在G2/M检查点起作用的下游靶点之一是Wee1激酶。Adavosertib (AZD1775)是一种Wee1抑制剂，目前正在进行II期临床试验。在ASCO会议上报道了对28例难治性实体瘤患者的一期研究结果。14%的患者PR，64%的患者SD。在BRCA1/2突变的患者中，2例患者PR，6例患者SD。贫血、淋巴细胞减少、血小板减少和疲劳是最常见的不良反应。
AsiDNA
最后，DNA修复抑制剂AsiDNA也在临床开发中。Onxen公司的AsiDNA™就独辟蹊径，达到了能与PARPi合成致死，并且消除癌细胞对PARPi耐药性的效果。它是针对DNA损伤反应（DDR）的"first-in-class"DNA修复抑制剂，可模拟肿瘤细胞中的双链DNA断裂激活修复途径，然后从靶点移走修复酶，通过激动剂和诱饵的方式耗尽细胞。
DRIIM I期研究的结果显示，瘤内给药联合放疗在21例可评估疗效的患者中ORR为67%，其中1例患者CR(5%)， 13例患者PR(62%)。疗效持久，耐受性良好。
参考文献：
/publications/oncology-live//vol-19-no-24/targeting-cancers-achilles-heel-dna-damage-response-networks-beyond-parp
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