迄今为止，肺癌的治疗已经横跨了化疗、靶向和免疫治疗三个时代，当前三种抗肿瘤治疗方式相互取长补短、彼此成就。自以来，美国FDA已经批准4个不同的PD-1/PD-L1抑制剂用于肺癌的治疗，分别是PD-1抑制剂纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)，PD-L1抑制剂阿特珠单抗(Atezolizumab)和德瓦鲁单抗(Durvalumab)。免疫检查点抑制剂为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来的长期生存令人叹为观止！为了扩大免疫治疗的适应人群、提高免疫治疗的有效率、延缓耐药等，免疫治疗也从单纯的免疫单药治疗逐渐发展为免疫联合治疗。
一线免疫单药治疗
Chemo-free是肿瘤免疫治疗带来的新概念，也是精准医疗时代的追求目标。随着近年来KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究结果的公布，帕博利珠单抗单药已经取代化疗，成为PD-L1表达≥50%、驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线治疗首选。
Ⅲ期随机对照KEYNOTE-024研究入组PD-L1 TPS≥50%、EGFR/ALK野生型晚期NSCLC患者，对比一线接受帕博利珠单抗单药治疗或含铂双药化疗的疗效和安全性。先前的研究结果显示，帕博利珠单抗显著延长患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），同时提高客观缓解率（ORR）。世界肺癌大会（WCLC）上更新的研究结果显示，帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为26.3个月和14.2个月，3年的OS率分别为43.7%和24.9%。
KEYNOTE-024研究更新OS数据
KEYNOTE-024研究结果直接挑战晚期NSCLC治疗中化疗的主导地位，为Chemo-Free提供了依据。基于KEYNOTE-024研究结果，10月25日，美国FDA批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1表达≥50%的转移性NSCLC患者的一线治疗。
在KEYNOTE-024研究的基础上，Ⅲ期KEYNOTE-042研究试图让更多的患者从帕博利珠单抗单药治疗中获益，进一步扩大Chemo-Free的受益人群。KEYNOTE-042研究评估了帕博利珠单抗对比铂类为基础化疗一线治疗PD-L1 TPS≥1％的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。
KEYNOTE-042研究设计
研究结果显示，对于PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%患者，相比单纯化疗，帕博利珠单抗单药显著改善OS。基于KEYNOTE-042研究结果，4月，美国FDA扩大帕博利珠单抗单药适用范围，批准其用于EGFR/ALK野生型、PD-L1 TPS≥1％的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。
WCLC上，广东省人民医院吴一龙教授汇报了KEYNOTE-042中国研究结果。研究结果与全球研究的主要终点一致，帕博利珠单抗单药治疗在中国患者中安全性良好，相比含铂双药化疗，帕博利珠单抗单药作为无EGFR/ALK突变的PD-L1 TPS≥1%的中国局部晚期/转移性NSCLC患者的一线治疗，显著改善OS。
KEYNOTE-042中国研究的OS生存曲线
更令人注目的是，相比全球研究，在PD-L1 TPS 1%～49%人群中，帕博利珠单抗同样改善了患者的OS，帕博利珠单抗为中国患者带来更多获益。
KEYNOTE-042中国研究和全球研究OS数据汇总
除了帕博利珠单抗之外，其他的PD-1/PD-L1抑制剂同样在一线免疫单药治疗中开展了临床试验，然而目前并未取得阳性结果。Ⅲ期CHECKMATE-026研究对比了纳武利尤单抗和含铂双药化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效，然而研究并未达到主要研究终点，以失败告终。在PD-L1表达≥5%的患者中，相比化疗，纳武利尤单抗单药并未改善患者的PFS和OS，两组中位PFS分别为4.2个月和5.9个月（HR=1.15，95%CI 0.91～1.45，P=0.25），中位OS分别为14.4个月和13.2个月（HR=1.02，95%CI 0.80～1.30）。
CHECKMATE-026研究纳武利尤单抗单药未改善患者PFS
CHECKMATE-026研究纳武利尤单抗单药未改善患者OS
除此之外，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）免疫肿瘤学大会上公布的MYSTIC研究结果同样显示，相比含铂双药化疗，PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗一线治疗EGFR/ALK野生型转移性NSCLC，仅在PD-L1 TC≥25%患者人群中改善了患者的OS，两组中位OS分别为16.3个月和12.9个月(HR=0.76，97.54%CI 0.564～1.019；P=0.036)。
为了进一步扩大免疫治疗的获益人群，免疫联合治疗成为重点研究的方向，基于已有的研究数据，主要包括免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合抗血管生成治疗，以及双免疫联合治疗。
免疫联合化疗
非鳞非小细胞肺癌
化疗作为驱动基因阴性肺癌患者治疗的基石，当前已经成为免疫联合治疗的首选。在非鳞NSCLC患者中，KEYNOTE-189、IMpower130研究均是经典的临床试验。KEYNOTE-189研究入组616例EGFR/ALK野生型、初治的晚期非鳞NSCLC患者，比较了一线帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类和安慰剂联合培美曲塞铂类的疗效和安全性。
KEYNOTE-189研究设计
美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上更新的数据显示，相比单纯化疗，帕博利珠单抗联合化疗显著改善患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）：两组的中位PFS分别为9.0个月和4.9个月（HR=0.48，95%CI 0.40~0.58；P＜0.00001）；中位OS分别为22.0个月和10.7个月（HR=0.56， 95%CI 0.45~0.70；P＜0.00001）。同时无论患者PD-L1表达水平如何，均观察到帕博利珠单抗联合化疗组的PFS和OS获益。
帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类显著改善非鳞NSCLC患者OS和PFS
IMpower130研究评估了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇/卡铂对比单纯化疗用于晚期非鳞NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。在ITT野生型人群中， 阿特珠单抗组和单纯化疗组的中位PFS分别为7.0个月和5.5个月（HR=0.64，95%CI 0.54~0.77，P＜0.0001），中位OS分别为18.6个月和13.9个月（HR=0.79，95%CI 0.64~0.98，P=0.033）。
IMpower130研究ITT野生型人群的PFS和OS对比
另外一项Ⅲ期IMpower132研究比较了阿特珠单抗联合培美曲塞铂类和单纯培美曲塞铂类一线治疗EGFR/ALK野生型晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。
IMpower132研究设计
中期分析结果显示，在ITT人群中，阿特珠单抗联合培美曲塞铂类组和单纯化疗组的中位PFS分别为7.6个月和5.2个月（HR=0.60，95%CI 0.494～0.72）；中位OS分别为18.1个月和13.6个月（HR=0.81，95%CI 0.64～1.03，P=0.0797），12个月的OS率两组分别为59.6%和55.4%。
IMpower132研究中期OS分析结果
此外7月，百时美施贵宝（BMS）公司官方公布CheckMate-227研究part2部分研究结果，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯的化疗一线治疗非鳞NSCLC并未达到主要终点OS，两组的中位OS分别为18.83个月和15.57个月（HR=0.86，95%CI 0.69～1.08）。
WCLC大会上，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授汇报了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞卡铂一线治疗EGFR/ALK野生型NSCLC的Ⅲ期临床研究结果。与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗延长了患者PFS，中位PFS分别为11.3个月和8.3个月（HR=0.61，P=0.0002）；中位OS分别为未达到和20.9个月，联合治疗降低28%的死亡风险（HR=0.72，95%CI 0.52～1.01；P=0.0272）。
卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC患者OS结果
鳞状非小细胞肺癌
除了非鳞NSCLC，免疫联合化疗在肺鳞癌患者中同样进行了多项重要的大型Ⅲ期临床试验，其中最为瞩目的是KEYNOTE-407研究。KEYNOTE-407研究旨在对比了帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇和单纯化疗一线治疗晚期肺鳞癌。
KEYNOTE-407研究设计
研究达到共同主要终点PFS和OS，中期分析结果显示，帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇和单纯化疗组的中位PFS分别为6.4个月和4.8个月（HR=0.56，95%CI 0.45～0.70，P＜0.001）；中位OS分别为15.9个月和11.3个月（HR=0.64，95%CI 0.49～0.85，P＜0.001）。两组之间不良事件的发生率和严重程度相似。分层数据显示，无论PD-L1的表达状态，包括PD-L1 TPS＜1%的患者，OS均有获益。
KEYNOTE-407研究不同PD-L1表达亚组OS分析
另外一项IMpower131研究对比了阿特珠单抗联合卡铂+紫杉醇（队列A）、阿特珠单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇（队列B）和单纯卡铂+白蛋白紫杉醇（队列C）一线治疗晚期肺鳞癌的疗效和安全性，主要研究终点同样为PFS和OS。
IMpower131研究设计
相比单纯化疗，尽管阿特珠单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇延长了患者的PFS，中位PFS分别为6.3个月和5.6个月（HR=0.71，95%CI 0.60～0.85；P=0.0001），但在OS方面并未取得阳性结果。WCLC大会上IMpower131研究最终的OS数据公布，在ITT人群中，阿特珠单抗b联合卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇和单纯化疗组的中位OS分别为14.2个月和13.5个月（HR=0.88，95%CI 0.73～1.05；P=0.1581）。
Atezolizumab联合卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇和单纯化疗组的OS结果
对于晚期肺鳞癌的一线免疫治疗，基于KEYNOTE-407研究结果，帕博利珠单抗联合化疗已经成为这部分患者的一线标准治疗，而其他PD-1/PD-L1抑制剂与化疗的联合，仍需要更多的循证医学证据。
对于PD-L1表达＜1%的患者，KEYNOTE-189和KEYNOTE407研究均证实帕博利珠单抗联合化疗显著优于传统化疗。本次WCLC上，KEYNOTE-021研究队列G、KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究中帕博利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1表达阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的汇总分析结果公布，再次证实，对于PD-L1表达阴性的患者，相比单纯的化疗，帕博利珠单抗联合化疗为患者带来显著的临床获益。
帕博利珠单抗联合化疗组显著改善患者的OS、PFS和ORR。两组患者的中位OS分别为19.0个月和11.0个月（HR=0.56，95%CI 0.43～0.73）。并且在各个亚组中，帕博利珠单抗联合化疗均取得显著获益。
汇总分析OS结果
一线免疫联合抗血管生成治疗
抗血管生成治疗作为晚期NSCLC非常重要的治疗手段，随着近年来研究的深入，发现抗血管生成治疗药物可以改善肿瘤免疫微环境，起到协同作用。目前没有检查点抑制剂联合抗血管生成治疗的相关研究正在火热进行中。
IMpower150研究旨在评估阿特珠单抗联合卡铂+紫杉醇（队列A）、阿特珠单抗联合贝伐珠单抗和卡铂+紫杉醇（队列B），以及贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇（队列C）在未经化疗治疗的晚期非鳞NSCLC患者中的疗效和安全性。PFS和OS作为该研究的共同主要终点。
IMpower150研究设计
先前公布的研究结果显示，在EGFR/ALK野生型患者中，与贝伐珠单抗联合化疗相比，四药联合方案显著改善了患者的PFS和OS：中位PFS分别为8.3个月和6.8个月（HR=0.62；P＜0.001）；中位OS分别为19.2个月和14.7个月（HR=0.78；P=0.02）。
IMpower150研究采用的是免疫治疗+抗血管生成治疗+化疗的联合方式，并未探索免疫治疗+抗血管生成治疗的联合策略，未来需要更多的大型临床研究数据来证实两药方案的疗效。同时四药方案是否优于单纯的阿特珠单抗联合卡铂+紫杉醇，仍需要等待IMpower150研究后续的研究结果。
一线免疫联合免疫治疗
从肿瘤免疫治疗的理论而言，PD-1/PD-L1与CTLA-4抑制剂的联合是最完美的组合，充分体现“checkpoint blockade”假说；临床数据方面，晚期肾细胞癌和晚期黑色素瘤的表现验证了免疫+免疫的组合有效性和安全性，但是在晚期NSCLC的一线治疗中，还需要更强有力的临床研究数据的验证。
CHECKMATE-227研究是一项针对驱动基因阴性晚期NSCLC的开放性、随机Ⅲ期临床试验，以期探索免疫单药治疗或联合化疗，以及双免疫联合治疗作为NSCLC一线治疗方案的疗效和安全性，以及观察生物标志物筛选对疗效的影响。该研究分为2个部分：1）第1部分：1a部分比较免疫单药、双免联合治疗、免疫联合化疗在PD-L1≥1%患者的疗效；1b部分比较双免疫联合、免疫联合化疗、单纯化疗治疗PD-L1＜1%患者的疗效；2）第2部分：不考虑PD-L1表达状态，比较免疫联合化疗与单纯化疗的疗效。
CheckMate-227研究设计
7月BMS官网公布的信息显示，CHECKMATE-227研究part 1a达到主要终点，即相较于化疗，纳武利尤单抗与低剂量的Ipilimumab联合一线治疗PD-L1表达≥1%的NSCLC患者延长了患者的OS，而最终的数据将在ESMO大会上公布。
PD-L1单抗Durvalumab与CTLA-4单抗Tremelimumab的双免疫联合方案同样在晚期NSCLC一线治疗中开展了临床试验。MYSTIC研究是探索了Durvalumab单药或Durvalumab联合Tremelimumab与标准含铂双药化疗一线治疗EGFR/ALK野生型局部晚期/转移性NSCLC的有效性和安全性。
MYSTIC研究设计
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）免疫肿瘤学大会上公布的MYSTIC研究结果同样显示，相比含铂双药化疗，Durvalumab联合Tremelimumab并未达到主要研究终点，联合治疗组和化疗组的中位PFS分别为3.9个月和5.4个月(HR=1.05，99.5%CI 0.722～1.534；P=0.705)；中位OS分别为11.9个月和12.9个月(HR=0.85，99.5%CI 0.611～1.173；P=0.202)。
MYSTIC研究Durvalumab联合Tremelimumab未改善患者OS
此外8月21日，阿斯利康公司公布，Ⅲ期NEPTUNE临床试验未达到主要研究终点，Durvalumab联合Tremelimumab一线治疗转移性NSCLC，相比含铂化疗，同样未能改善患者的OS，目前具体的详细数据尚未公布。
整体而言，尽管PD-1/PD-L1与CTLA-4抑制剂的联合能够为患者去除化疗所带来的毒副作用，但其总体疗效不及免疫治疗联合化疗，同时对于取得阳性结果的研究，其获益人群也仅是PD-L1≥1%的人群。
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