原发（新生）和继发性胶质母细胞瘤（sGBM）具有不同的分子特征，但具有相同的组织病理学表现。对于新生胶质母细胞瘤（GBM），标准治疗方案是最大限度地切除影像学增强肿块，然后进行放化疗。继发性胶质母细胞瘤起源于低级别WHO II或III的胶质瘤，这些胶质母细胞瘤经常经历包括手术切除、放疗、化疗或这些综合治疗的多模式治疗。虽然许多研究已经报道了低级别胶质瘤的治疗，但是关于sGBM的数据资料很少；因此，sGBM治疗决策是复杂的，通常是个体化治疗。因此，我们研究接受外科手术的sGBM患者的生存期。
资料和方法
在本研究中，对至间从先前治疗的WHOII级和III级胶质瘤演变而来的所有组织病理学证实的sGBM(WHO IV级)患者进行了回顾。从医院电子数据库中检索数据,必要时可以从纸质图表检索。这项研究得到了地方伦理委员会的批准。
所有患者均接受了低级别胶质瘤的切除或活检，部分接受辅助治疗。手术决定是基于MRI后对恶性转化的怀疑，并且大多数患者是在一个多学科肿瘤委员会内制定的；否则，决定权交给神经外科主治医生。一般来说，肿瘤切除的标准是临床状态、辅助治疗的可行性（即手术后的照射或化疗）以及允许完全切除肿瘤位置和大小。临床状况不佳且无辅助治疗、或对比度增强区域为重要结构（例如，基底节、初级运动皮层）或穿过中线的患者，无手术指征。GBM的诊断由当地神经病理学部门根据WHO有效标准进行。
后使用荧光（5-ALA）进行手术，这种工具已被证明可以改善GBM的切除范围。根据术后早期MRI（术后48h内）确定切除范围。如果在T1加权图像上没有看到残留的对比增强组织，则评估为全切除（GTR）。任何残留的对比增强被定义为次全切除（STR）。如果术后临床状态良好，所有患者均接受辅助治疗（KPS ≥60）。临床和放射学随访维持3个月。
结果
共纳入39例sGBM患者。初始肿瘤分级为WHOⅡ级16例（41.0%），WHOⅢ级23例（59.0%）。基线流行病学和临床参数见表1。首次诊断胶质瘤的中位年龄为30岁（18 -65岁），GBM诊断时的中位年龄为43岁（23 -67岁）。24例患者（61.5%）为男性。初诊与sGBM的中位间隔时间为：Ⅱ级61.5个月（5 -180月），Ⅲ级17个月（2 -60月）。既往治疗为手术、间质内放疗、放疗、放化疗（表1）。
手术完全切除19例（48.7%），次全切18例（46.2%）；2例（5.1%）患者仅接受活检。3例（7.7）患者发生手术并发症，其中2例患者伤口愈合障碍保守治疗，1例患者脑脊液漏需要3次手术干预、包括脑室-腹腔分流术。6例（15.4）患者出现新的术后并发症。
手术后的辅助治疗为再次放疗（n=3，7.7%）、放化疗（n=23，59.0%）和化疗（n=5，12.8%），8例因临床状态不佳未接受辅助治疗。辅助治疗方式的决定与以前的辅助治疗无关（p=0.56）。
恶性进展后的中位生存期（PMS）为11个月（1-35）。与未完全切除或仅活检的患者相比，GTR患者的PMS有显著改善[20.7 (95%CI 16.1–25.5) vs.10.6 (95%CI 7.1–14.1) vs. 4.0 (95%CI 3.9–4.2) months,p < 0.0001,见图1]。
图1： Kaplan -Meier图根据切除范围显示进展后生存率。GTR和STR之间的差异有高度显著性(p<0.0001),而活检和STR之间的差异没有显著性(p<0.54)。
任何辅助治疗延长生存期至18.3个月（95%置信区间14.5-22.0），而无辅助治疗的生存期为8.8个月（95%可信区间3.9-13.8，p=0.003）。然而治疗方式并没有明显的影响（p=0.57，见图2）。
图2 Kaplan Meier曲线显示进展后生存率取决于辅助治疗。接受任何辅助治疗的患者与未接受辅助治疗的患者之间的生存概率差异显著（p=0.001）。不同治疗方式之间的差异（放疗vs. 化疗vs. 放化疗）并不明显（p=0.57）。
在18例患者中，MRI观察到了进一步的复发，其中14例接受了进一步的辅助治疗。这些患者在不同切除组之间的分布并无明显差异。手术治疗使KPS中位数由术前80下降至术后70。
Prognostic factors自首次诊断后的时间、以前的治疗均与sGBM诊断后的生存无关。初诊时组织学分级不影响生存（p<0.286）。
在单因素分析中，切除范围（EOR，p<0.0001）、术后KPS差（<70；p<0.028）、恶性转化时间和开始辅助治疗（无辅助治疗vs.任何一种辅助治疗，p<0.003）是有意义的预后因素。然而，辅助治疗方式间没有显著差异（p<0.57）。
IDH突变分析和MGMT启动子甲基化状态分别在15例和16例患者中获得。MGMT启动子甲基化对生存率无明显影响（p=0.68），而IDH1突变患者有生存期较长的趋势（p=0.09）。
讨论
诊断sGBM之前未经治疗的低级别肿瘤罕见[7]。但在WHOⅡ或Ⅲ级大多数肿瘤中继发性恶变几乎不可避免，其中许多可能导致sGBM。由于以往的治疗包括手术、放疗和化疗，治疗方案往往非常有限，治疗决策复杂。
据我们所知，在医学文献中没有研究调查手术和辅助治疗在这些患者中的作用，只有两项研究分别描述了3例、8例患者切除sGBM后的病程。
鉴于低级别胶质瘤的自然病程及其临床结局，缺乏数据是显然的。这项研究分析了第一个但很小的sGBM队列，主张继续进行更大规模的研究。
sGBM诊断后的中位生存期短于新生GBM的生存期。虽然不同的分子水平可能提示sGBM有潜在的生存益处，但必须考虑到以前治疗的可能（且大部分原因不明）后遗症。肿瘤治疗对肿瘤生物学和侵袭性的潜在影响一直是一个存在争论的问题，并且被最近的研究所证实。因此，sGBM在临床上可能比新生GBM更难以分类。
从实际的角度来看，一位在肿瘤治疗后继发sGBM的患者已经脱离了循证治疗领域，只能接受挽救性治疗（后者是再次手术、放疗和化疗）。
在这个系列中，手术切除对比增强的肿瘤组织对生存率有很大影响。该结论与新发GBM观察到的结果相当，可能表明增强组织与自然病程有很大相关性。然而，在某种致命结局的情况下，保持良好的临床状态和高质量的生活无疑是重中之重。众所周知，原发GBM既可能损害他们的生活质量又缩短了他们的生存期。因此，必须谨慎把握再次手术的指征，平衡影像增强组织完全切除的风险和手术相关风险。并发症的发生率和神经功能缺损发生率强调了这一点，明显高于新生GBM的手术数据，但与复发性GBM的数据相当。
有趣的是，辅助治疗的方式并不影响生存，然而是否开始任何治疗的决定与生存具有很强的相关性。人们可能会期望在诸如放射化疗之类的积极治疗方案和单纯化疗之间存在差异；但到目前为止亚组太小，无法获得可靠的信息，以前的治疗模式不可能获得明确的结论。以前的治疗显示的生存期与实际治疗决策没有相关性这一事实也需要根据当时临床情况来解释，当时的情况是找不到基于证据的治疗方法、并且任何决定都是在挽救性治疗的情况下作出的。因此，再放疗的潜在副作用也可能被认为是可以接受的。
初始肿瘤分级并不影响其恶化转化为sGBM后的生存期。由于我们只关注这一转变后的治疗和转归，因此不同WHO分级的自然病程可能主要与不同的时间跨度有关，直到sGBM进展，所有患者随后进入相似的终末期。
由于是回顾性分析，只有有限的有关分子方面的数据。缺乏MGMT启动子甲基化的影响在以前的治疗中并不令人意外，但IDH突变肿瘤存活时间较长的趋势可能与最近有关该分子特征的预后作用的观察有关。然而，这些研究无法实施既往化疗或放疗的潜在效应，从而将IDH的预后意义推到了相对重要的位置。
显然，该队列在这方面并不具有代表性，因为它具有很高的选择偏差。选择手术治疗的患者一般都年轻、临床状况良好、对既往治疗耐受良好。尽管如此，所提供的数据可能主张在选定的患者中采取积极的治疗策略。这项研究受其回顾性质及其所有缺陷、以及其非常有限的群体规模的限制。其在当前文献和临床研究中的临床作用不足，尽管如此，我们的研究结果可能会鼓励对该患者队列的进一步调查。
本文由唐都医院胶质瘤中心胡焱编译，王樑教授审校.
Ref:Hamisch C, Ruge M,Kellermann S, Kohl AC, Duval I, Goldbrunner R, Grau SJ. Impact of treatment onsurvival of patients with secondary glioblastoma. J. Neurooncol. , 133:309-313.
