图1 驱动基因在NSCLC患者中的分布
一、KRAS
KRAS通过激活多种效应蛋白参与多条信号通路调节，从而控制重要的细胞功能，包括增殖、分化、血管生成和生存等，因此多个位点均可成为治疗靶点，但临床试验结果均不理想。
ASCO年会报道了一项多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌的II期临床研究结果（SWOG1507）,结果令人鼓舞。
研究结果显示：
➤所有患者的客观缓解率（ORR）为33%，G12C突变组的ORR为26%，G12C野生型组的ORR为37%。
➤所有患者的中位总生存期（OS）为10.9个月，G12C突变组的中位OS为8.8个月，G12C野生型组的中位OS为12.2个月。G12C突变组 vs G12C野生型组，OS的HR为1.57。
➤患者的中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，G12C突变组的中位PFS为3.3个月，G12C野生型组的中位PFS为4.1个月。G12C突变组 vs G12C野生型组，PFS的HR为1.82。
➤所有患者的中位持续缓解时间（DOR）为5.0个月，G12C突变组的DOR为4.1个月，G12C野生型组的DOR为5.6个月。
多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌患者疗效显著，尤其相较于G12C突变组患者，G12C野生型患者使用联合治疗方案疗效更好，今后或许可在临床中考虑使用这一联合治疗方案，为患者带来获益。
二、MET
MET驱动基因的突变包括三种形式：MET基因的过表达（25-75%）、MET蛋白的扩增（3%-7%）、MET 14外显子的跳跃性突变（3%）。
MET 14驱动基因突变已经成为Capmatinib等小分子酪氨酸酶抑制剂的治疗靶点。
01
Capmatinib
ASCO年会报道了一项Capmatinib用于MET14外显子突变的晚期NSCLCⅡ期临床研究结果（GEOMETRY mono-1研究）。
研究结果显示：
该数据证实，对于MET14外显子突变的进展期NSCLC患者，Capmatinib是一种有前景的新型治疗药物（无须考虑治疗线数），不但可以使患者获得深度持久的疗效，而且安全性可控。
02
Tepotinib
ASCO年会上还报道了Tepotinib用于MET14外显子突变NSCLC的Ⅱ期研究（VISION研究）。
研究结果显示：
Tepotinib对于MET14外显子突变（经LBx或TBx检测）的NSCLC患者，无论治疗线数如何，均具有显著疗效和较长的DOR。药物安全性可控，目前入组仍在进行中。
03
克唑替尼或Capmatinib治疗MET扩增NSCLC
➤发表于JCO上的相关研究结果显示针对MET高表达（hi≥5），使用克唑替尼可使患者ORR获益达40%，PFS达6.7个月。
➤发表于JCO上的相关研究结果显示MET高表达（dMET GCN≥6），使用Capmatinib可使患者ORR获益达47%。
➤EGFR-TKI耐药给EGFR突变NSCLC的后期治疗带来了很大的困难，其中MET扩增是耐药性产生的重要原因之一，AACR年会报道了沃利替尼+奥希替尼的TATTON研究结果显示：既往一/二代TKI治疗进展后T790M阴性、MET扩增阳性的晚期NSCLC患者，客观缓解率（ORR）达52%；三代TKI进展后MET扩增阳性的晚期NSCLC患者客观缓解率（ORR）达25%。结果表明，沃利替尼+奥希替尼可有效克制EGFR-TKI耐药后出现的MET扩增。
➤ASCO年会上报道了一种新型EGFR/c-Met双特异性抗体——JNJ-372治疗三代EGFR靶向药耐药与EGFR 20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者I期临床研究剂量扩展队列的结果。结果显示，可评估疗效的患者中，28%达到PR的最佳缓解；既往三代EGFR靶向药耐药的患者中10/47达到PR（6例确认）；外显子20插入患者中6/20达到PR的最佳缓解3例确认）。
三、RET
RET融合发生在1%~2%的非小细胞肺癌和20%的乳头状甲状腺癌患者中；RET突变发生在90%的甲状腺髓样癌患者中。在包括食管癌、乳腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和白血病的其他肿瘤类型中，发生RET改变的患者比例<1%。
01
BLU-667
ASCO年会上报道了RET抑制剂BLU-667治疗晚期RET融合阳性NSCLC患者的I期临床研究（ARROW研究）。
研究结果显示：
➤在48名有可测量病灶且至少进行过一次随访评估的患者中，客观缓解率（ORR）为58%（95% CI：43%-72%，1例CR，27例PR，18例SD，2例PD）。疾病控制率（DCR）为96%（46/48）。在既往接受过铂类化疗的35名患者中，其ORR高达60%（1例CR，20例PR，14例SD），DCR为100%。
➤在接受过和未接受过免疫治疗以及研究纳入的RET融合类型患者中，均有患者出现了治疗缓解。同时观察到颅内脑转移灶有缩小的迹象。截至数据统计时，82%有响应的NSCLC患者仍在接受治疗。
➤研究结果显示，BLU-667具有强效、持久和广泛的抗肿瘤活性，在RET融合阳性晚期NSCLC患者中具有良好的耐受性。
02
LOXO-292
LOXO-292是一种高度选择性的口服RET抑制剂，全球性I/II期临床研究LIBRETTO-001研究6月公布的数据显示LOXO-292在RET融合阳性肿瘤患者中的总缓解率（ORR）为77%，其中NSCLC中为77%，自ASCO之后，对38例RET融合阳性NSCLC患者进行了额外3.5个月的随访，其中包括8例最近入组的患者。
数据显示，中位随访9.5个月，对LOXO-292治疗表现出应答的RET融合阳性NSCLC患者中有96%（n=25/26）仍在接受治疗。纳入最近入组的8例患者之后，RET融合阳性NSCLC患者中确认的ORR为68%。
四、靶向HER2突变
肺癌中HER2突变的发生率约为1%-4%，HER2扩增发生率约为2%-5%。现有推荐药物包括：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、达克替尼、来那替尼、吡咯替尼和波奇替尼等。
ASCO年会上报道了由同济大学附属肺科医院周彩存教授作为主要研究者（PI）应用吡咯替尼治疗HER2外显子20突变的晚期NSCLC患者的单臂II期研究。
结果显示，研究者评估的ORR为31.7%（95%CI 20.3~45.0），中位DoR为7.0个月（95%CI 5.5~11.0），中位PFS为6.8个月（95%CI 4.1~8.3）。并且，吡咯替尼在多种HER2基因突变类型中都表现出抗肿瘤活性。
五、总结
