文章来源：中华结核和呼吸杂志,,42(5): 398-400
DOI：10.3760/cma.j.issn. 1001-0939. 05. 017
作者：童朝晖
单位：北京朝阳医院
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种具有持续呼吸道症状和气流受限的肺部慢性进行性疾病，其患病率逐渐增高，目前我国估计有近1亿的慢阻肺患者[1]。选择合适的慢阻肺治疗药物是慢阻肺管理的重要内容。近年来慢阻肺核心治疗开始围绕双支气管舒张剂[长效抗胆碱能药物（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）/长效β2-受体激动剂（long-acting beta2-agonist，LABA）]在慢阻肺治疗中的地位以及三联制剂LAMA/LABA/吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）的疗效展开讨论。本文将介绍双支气管舒张剂和三联制剂的最新研究进展。
一、LAMA/LABA双支气管舒张剂
目前，美国食品药品监督管理局批准的双支气管舒张剂主要有乌美溴铵/维兰特罗、噻托溴铵/奥达特罗、格隆溴铵/茚达特罗和格隆溴铵/福莫特罗，前3个已在我国上市。
研究结果和文献荟萃分析结果表明，LAMA/LABA与单支气管舒张剂的疗效比较有明显的优势。文献报道，对于症状型慢阻肺患者，乌美溴铵/维兰特罗与噻托溴铵单药比较，治疗24周时前者对FEV1的改善效果更好（FEV1谷值与基线的差值分别为252和107 ml；平均为146 ml，95%CI为102和189；P<0.001）[2]。在生活质量（圣·乔治呼吸问卷评分，St.George′s Respiratory Questionnaire，SGRQ）和缓解药物的使用方面，乌美溴铵/维兰特罗与噻托溴铵比较显著提高[2]，同时减少临床重要症状恶化的发生风险[2]。在SHINE研究中，对病情为中至重度的慢阻肺患者，格隆溴铵/茚达特罗比噻托溴铵改善肺功能的作用更好[3]。治疗26周时格隆溴铵/茚达特罗和噻托溴铵组FEV1谷值与基线的平均差异为80 ml（P<0.001）[3]。在最新发表的一项荟萃研究中，研究者们比较了常见LAMA/LABA与噻托溴铵对中重度慢阻肺患者的疗效和安全性[4]。结果显示在治疗24周时，LAMA/LABA对FEV1谷值、FEV1峰值、SGRQ评分和缓解药物使用等各方面的改善作用均显著优于噻托溴铵，且LAMA/LABA与噻托溴铵的不良反应发生率相当[4]。在另外一项荟萃分析中，LAMA/LABA与LAMA或LABA单药治疗比较，可显著改善患者的运动耐力和深吸气量[5]。此外，在药物经济学研究中，LAMA/LABA（乌美溴铵/维兰特罗）与噻托溴铵比较，前者可减少中至极重度慢阻肺患者总体医疗费用，并增加患者的质量调整生命年（QALY）[6]。
与ICS/LABA比较，LAMA/LABA在肺功能和症状改善方面有优势，但对急性加重的治疗孰优孰劣尚存争议。在一项为期52周的随机双盲研究（FLAME研究，其中80%以上的患者前一年仅发生过1次急性加重）中，茚达特罗/格隆溴铵与沙美特罗/氟替卡松比较，可显著减少患者中重度急性加重及肺炎的发生风险，延缓至首次急性加重的时间[7]。LAMA/LABA与ICS/LABA比较，LAMA/LABA治疗的维持期患者急性加重及肺炎的发生率更低，清晨用药前的FEV1改善程度更好[8]。对于中重度慢阻肺患者，LAMA/LABA与氟替卡松/沙美特罗比较肺功能改善作用更好，但预防急性加重的效果相当[9,10]。IMPACT研究结果显示，对于血嗜酸细胞增高的急性加重高风险的患者[前1年发生≥2次急性加重和（或）1次急性加重住院]，ICS/LABA预防急性加重的效果优于双支气管舒张剂[11]，也就是说，LAMA/LABA在改善肺功能方面优于ICS/LABA；在减少急性加重方面，对于低风险患者，各研究结果均证实LAMA/LABA优于ICS/LABA；但在高风险患者中，两者的疗效差异有待进一步研究[12]。慢性阻塞性肺疾病全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）中推荐以血嗜酸粒细胞计数作为指标，同时考虑患者的急性加重史预测含ICS的治疗方案在预防急性加重方面的疗效[12]。当嗜酸粒细胞>300/μl时，提示该类患者含ICS的治疗方案可能有效[12]。需要注意的是，含ICS的治疗方案可能增加肺炎等不良反应的发生风险，在选用时应充分权衡利弊。
不同LAMA/LABA之间的疗效可能略有差异[8]。在与噻托溴铵/奥达特罗的头对头研究中，对于中度慢阻肺患者，乌美溴铵/奥达特罗治疗患者的肺功能改善程度更大（FEV1谷值自基线的变化分别为180和128 ml，平均差异为52 ml，95%CI为28和77，P<0.001）[13]。在格隆溴铵/茚达特罗与乌美溴铵/维兰特罗的非劣效性研究中，治疗12周时，前者的FEV1曲线下面积（FEV1AUC0-24h）较基线的改善与后者的平均差异为-11.5（95%CI为-26.0，3.8）和-18.2 ml（95%CI为-34.2，-2.3），未达到非劣效性终点[14]。最近的一项Ⅲb期临床研究结果显示，对中至极重度的慢阻肺患者，格隆溴铵/富马酸福莫特罗与乌美溴铵/维兰特罗比较，FEV1峰值没有表现出优效且FEV1谷值也未表现出非劣效。值得一提的是，在药物经济学研究中，乌美溴铵/维兰特罗（62.5/25 μg）与噻托溴铵/奥达特罗（5/5 μg）比较更经济，患者的质量调整生命年也有所提高[15]。
因越来越多的循证医学证据支持，GOLD强调了LAMA/LABA在慢阻肺患者维持治疗中的重要地位：（1）对于症状较重的患者（慢阻肺评估测试CAT评分≥20分），尤其是呼吸困难和（或）运动受限严重的患者，LAMA/LABA可作为起始用药；（2）在以改善呼吸困难为目的的随访路径中，对于症状改善不理想的患者，LAMA/LABA是改善症状的核心；而在以减少急性加重为目的的随访路径中，对嗜酸粒细胞不高、含ICS治疗方案出现不良反应或疗效不佳的慢阻肺患者，LAMA/LABA也是不错的选择[12]。
需要注意的是，早期（GOLD1级和2级）的慢阻肺患者仅有极少或无症状，因此容易被患者忽视[16]，往往在出现活动后气促，甚至安静状态下气促等症状时才就医，此时患者的肺功能多已下降至50%~60%[17,18]。与欧美国家的患者相比，我国慢阻肺患者的症状更重，平均CAT评分已高达24分[19]，提示我国的慢阻肺患者急需更好的药物控制症状和提高生活质量。研究结果显示，约有50%的患者在使用LABA或LAMA单支气管舒张剂时，仍出现较严重的临床症状[20]。在一项为期12周的随机平行对照研究中，用乌美溴铵/维兰特罗替代噻托溴铵治疗，患者的FEV1谷值和缓解药物使用情况得到显著改善，呼吸困难改善（TDI改善≥1）的几率是噻托溴铵的1.78倍（OR=1.78；95%CI为1.21和2.64；P=0.004）[21]。该研究结果提示，尽早使用双支气管舒张剂，患者生活质量改善更早，对于患者的症状控制有重要意义。
二、ICS/LAMA/LABA三联复合制剂
目前已有众多研究探索三联疗法在临床应用中的优势和潜在风险，既有固定剂量三联疗法（目前主要有糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗、倍氯米松/福莫特罗/格隆溴铵和布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵），也有开放的三联疗法。虽然三联制剂在我国尚未上市，但其在国内外医学界备受推崇。
GOLD指出，三联制剂相比其他单药和双联制剂可显著改善患者的肺功能、症状和健康状况，减少急性加重[12]，如TRINITY研究中，布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵固定剂量和开放三联疗法与噻托溴铵相比，对于症状型慢阻肺患者（前一年发生至少1次中重度急性加重，FEV1≤50%预计值、CAT≥10分），三联疗法具有减少急性加重次数及改善肺功能的作用，且不良反应发生率与噻托溴铵相当[22]。在FULFILL研究的中国亚组分析中，对于GOLD D组患者，固定三联制剂糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗与布地奈德/福莫特罗比较，FEV1谷值较基线的改善程度更优，急性加重的发生率更低，而不良反应发生率相当[23]。在IMPACT研究中，对于前一年中发生≥1次的中重度急性加重患者（FEV1<50%预计值，前一年发生≥ 1次中重度急性加重或FEV1≥ 50%和<80%预计值，前一年发生≥ 2次中度急性加重或≥ 1次重度急性加重），三联复合制剂糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗在改善肺功能和生活质量、减少急性加重方面均优于含有其成分的LABA/LAMA和ICS/LABA双药治疗，但三联疗法相比LAMA/LABA有增加肺炎发生的风险[11]。在最新发表的一项荟萃分析中，研究者们纳入了21项目前已发表的三联复合制剂与其他治疗方案的比较研究，结果显示，三联疗法可降低中重度患者急性加重的发生率，同时可显著改善肺功能和FEV1，但三联疗法相比LAMA/LABA，发生肺炎的风险更高[24]。
吸入装置的正确使用是慢阻肺治疗药物发挥疗效的重要前提，吸入装置使用不当与患者的症状控制不良密切相关[12]。在三联疗法中，通常需要同时使用2种及以上的吸入装置。研究结果表明，同时使用多种装置（吸入方法不同）的患者，与使用同一种吸入装置的患者比较急性加重发生率降低[25]。在一项针对使用≥1种吸入装置的慢阻肺患者的多中心研究中，装置使用不当的发生率高达65%~88%，这将影响药物的疗效[26]。因此，选择简单易用、患者偏好的吸入装置非常重要，应视情况选用，同时，患者的吸入装置使用方法的教育也不容忽视。
在GOLD中，三联制剂已推荐用于慢阻肺稳定期的维持治疗[12]。对于使用双联制剂后症状控制不佳或急性加重风险仍然较高的患者，三联复合制剂不失为一种不错的选择。
三、总结与展望
近些年，慢阻肺的治疗药物取得了较大进展，双支气管舒张剂LAMA/LABA和ICS/LAMA/LABA三联制剂已逐渐在临床上使用。总体而言，支气管舒张剂是慢阻肺的基础治疗药物，LAMA/LABA是症状改善的核心药物，其对肺功能的改善显著优于单药（LAMA或LABA）和ICS/LABA复合制剂，可以降低发生不良反应的风险；而在急性加重的改善方面，LAMA/LABA优于单药，与ICS/LABA的优劣则尚存争议。对于治疗后仍处于急性加重高风险的患者人群，目前GOLD建议根据嗜酸粒细胞和急性加重史选择LAMA/LABA或ICS/LABA，但这种建议需要更多的临床研究结果验证[12]。对于双联制剂使用后仍有症状的慢阻肺患者，三联疗法逐渐显露出优势。相比其他的单药和双联制剂，三联复合制剂改善肺功能或降低急性加重风险的作用更大，但鉴于其可能会增加肺炎的发生率，在人群的选择上需慎重。
如何个体化精准选择合适的药物将是未来的研究重点，需要更多的临床研究来验证药物之间的疗效和安全性差异，并细化不同治疗药物的适宜人群。此外，不同种类的治疗药物配备的吸入装置不一样，在处方或更改慢阻肺治疗药物时，需要考虑装置的特性和患者的使用习惯、个人偏好，以期获得最大的临床治疗效果。
参考文献（略）
