文章来源：中华结核和呼吸杂志,42(9):716-720
DOI：10.3760/cma.j.issn. 1001-0939. . 09. 013
作者：杨怡兰 刘锦铭
单位：上海市肺科医院
摘要
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的急性加重可导致患者肺功能和生活质量下降，并显著增加患者反复住院和死亡的风险。目前针对慢阻肺急性加重的管理尚缺乏有效的预测与评估手段。而基于高分辨率CT的肺功能成像技术（functional respiratory imaging，FRI）可获取肺叶水平上的结构参数，并提供局部气道阻力和气溶胶沉积等特征参数，对肺功能的预测评估具有重要的临床意义。现简要介绍FRI的原理、特点，并主要说明FRI对慢阻肺急性加重患者的预测与评估价值，及其对吸入药物疗效的评估作用，为慢阻肺临床管理工作中FRI的应用提供参考。
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）在全球范围内的患病率和病死率不断升高[1]，给社会、家庭和患者带来沉重的负担[2]。慢阻肺急性加重可导致病情进展加快，患者肺功能和生活质量降低[3,4]，并显著增加反复住院和死亡风险[5,6]。目前慢阻肺的治疗以吸入性药物为主要的基础用药[7]，而吸入性药物能否有效到达肺部需要有效的评价手段。因此，慢阻肺急性加重的管理亟须解决预测难与评估不足的问题，以便于针对患者进行个性化的有效治疗以及正确评价药物疗效。
以往对于肺功能的评价主要依靠肺功能检查（pulmonary functional test，PFT），但PFT无法明确病变累及位置和支气管分级[8,9]。而肺功能成像技术（functional respiratory imaging，FRI），能通过形态、密度或信号的变化及定量分析方法来反映肺功能改变及病理生理机制。其中基于胸部CT的FRI，可对肺容积、肺密度、象素指数和CT灌注等指标进行测定分析，已广泛应用于肺气肿评估、肺切除后肺功能预测以及慢阻肺的肺功能定量分析等[10,11]。使用FRI的定量分析软件可分析图像数据，并得出相应的肺功能参数值，如第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）、深吸气量（inspiratory capacity，IC）、功能残气量（functional residual capacity，FRC）、残气量（residual volume，RV）、气道容积、气道阻力、肺叶体积及总肺容量等[12]，这些参数对于慢阻肺患者肺功能评估和预测具有重要的临床意义。本文将针对慢阻肺预测和评估方法的现状以及基于高分辨率CT的FRI在慢阻肺临床管理中的应用价值进行介绍，以期为慢阻肺的临床管理提供参考。
一、慢阻肺急性加重的预测与评估以及吸入药物疗效评估的检查方法现状
1．急性加重预测与评估：
减少急性加重的发生是慢阻肺治疗的长期目标，然而目前慢阻肺急性加重的预测与评估均缺乏准确客观的指标。急性加重史、频繁急性加重表型是急性加重的风险因素，对预后具有独立的负面影响，患者病死率随着急性加重频率增加而上升[5,13]。目前预测急性加重风险最常用的评估指标是既往一年内的加重频率[7]，但很难通过表型归纳此类患者，且判断轻度慢阻肺患者的急性加重风险更是挑战[6,14]。
血嗜酸粒细胞（eosinophil，EOS）作为常用的生物标志物，可帮助预测在慢阻肺患者在常规支气管扩张剂治疗中添加吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）对于减少急性加重方面的获益。在临床应用中，医生可根据血EOS计数指导判断慢阻肺的预后和决定诊疗方案的选择，且该检验不增加额外医疗费用，结果简便易得[15]。但慢阻肺全球创议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）也指出，血EOS高阈值存在较大的变异度，低阈值的重复性更好。目前对于EOS预测慢阻肺个体未来急性加重风险的证据尚不充分[7]。
医生可以基于症状或事件来判断慢阻肺患者是否发生急性加重，但在临床实际中存在严重的低估。慢阻肺急性加重具有异质性，按病因学、临床症状（如进行性呼吸困难、痰量增多、脓性痰）和严重程度等均可分为不同类型，但这些患者特征异质性评估均缺乏客观性[12,16]。客观的生物标志将有助于识别慢阻肺急性加重情况[7]，能帮助医生根据不同分型的患者进行个体化治疗方案的选择，然而目前仍缺乏此类相关指标。
2．吸入药物疗效评估：
吸入性药物，如ICS、长效抗胆碱能药物（long-acting antimuscarinic antagonists，LAMA）和长效β2受体激动剂（long-acting β2-agonists，LABA）等，在慢阻肺治疗中的作用已得到肯定，且联合用药已获得广泛临床应用[7]。然而，吸入性药物会有部分滞留于口、鼻咽喉部或大气道，只有部分能到达肺后经气道上皮吸收入血循环[17]，其药物有效性实际上取决于药物肺部沉积率。
定量评估吸入药物的肺部沉积能够更直接地评估其疗效，但是现有的评估方法都存在各自的不足。γ-闪烁扫描法是可直接评估药物肺沉积的金标准，然而其辐射剂量较大，安全性存在隐患[18]。药代动力学（pharmacokinetics，PK）是评估吸入性药物全身暴露量的最适宜方法，但并不能直接了解局部药物沉积情况[19]。肺功能是慢阻肺疾病进展和治疗效果评估的重要依据，而PFT则是临床最为常用的、相对简单、可重复、非侵入且价格适中的技术，可以对肺功能变化进行整体评估[8]。但无法明确病变累及位置和支气管分级[8,9]，因此也不能早期诊断慢阻肺患者。PFT受患者年龄及健康因素的限制，误差较大[20]，特异度和敏感度也有所欠缺[21]，其局限性导致无法做完整、敏感和准确的疗效评价。因此，临床上亟须安全性、可行性及敏感度更高的方法用于评估吸入药物的肺部沉积情况。
二、基于高分辨率CT的肺功能成像技术（FRI）
1．定义：
基于高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）的FRI即是指将HRCT获得的图像与计算机流体动力学（computational fluid dynamics，CFD）后处理技术结合生成三维模型[22,23]，从而达成的一种可视化和可敏感、准确、定量地评估患者特异性肺结构和肺功能的成像技术[24]。
2．原理：
HRCT为薄层（1~2 mm）扫描及高分辨率计算法重建图像的检查技术[25]，可以在较短的扫描时间内，取得良好的空间分辨率。基于HRCT的FRI，是目前活体肺无创性成像技术中敏感度较高的肺功能检查技术[26]。FRI技术的结构分割算法为：通过HRCT扫描，患者特异性气道和肺结构被区割并重建3D模型，能够得到肺叶水平上的肺容积、气道容积，肺气肿和空气潴流等结构相关个性化参数，进而用CFD技术进行功能分析。CFD分析流体的运动及其与表面的相互作用，能够精确地描述患者的'几何'（肺、动脉及心脏等）和'边界'（血流速度及气流压力等）特点，从而构建精细的功能成像，提供局部气道阻力和气溶胶沉积特征参数，从而评价肺功能[26]。
3．优势：
FRI通过增加可视化和肺局部信息帮助我们用独特的视角清晰地了解到肺的内部结构和功能。与传统PFT相比，FRI更直观、方便、敏感，重复性和准确性高，对患者配合依赖性小，不仅可以清晰显示肺内病变的分布及范围，分析局部感兴趣区域，还能去除气管、口腔气体及体位对影像结果分析的影响。FRI能敏感监测到容积、压力和流量的局部变化，比PFT更早监测到肺功能异常[27]。使用FRI成像与CFD相结合，可重建远端气道的几何形状，也可测量气道的整体阻力和更周边区域气溶胶沉积特征，例如可用于支气管树，尤其是小气道变化的综合评估[28]，做到定位与定量兼顾，形态与功能评估俱备。甚于FRI的这些特点，FRI与γ-闪烁扫描法相比安全性更高，可行性更好，同时还可以补充PK检测结果有助于综合评估吸入性药物的肺沉积率和药效分析[19]，与PFT相比更具有评估小气道的优势。因此，FRI可以为评估慢阻肺的疾病进展、治疗的早期效果、局部肺功能以及吸入药物肺部沉积的可视化等提供定量评价。
4．临床应用：
目前，FRI技术在多个方面取得了有价值的成果，例如：预测慢阻肺急性加重[27]，判断慢阻肺分型[19]、了解慢阻肺患者异质性[29]、评估吸入药物疗效[18,30]、评估N-乙酰半胱氨酸对慢阻肺患者支气管树结构和阻力的影响、分析长期无创通气治疗高碳酸血症慢阻肺患者的机制[31]、评估术后用力呼气量[11]以及慢阻肺、肺动脉高压患者吸入一氧化氮后肺血管和肺叶体积的定量[32]等。
三、FRI技术在慢阻肺急性加重管理中的应用价值
1．预测急性加重：
文献报道，使用定量CT进行气道壁测量可能有助于预测慢阻肺的急性加重[33]。近年Lanclus等[27]的研究结果也提示，与经典临床检查方法相比，FRI用于预测慢阻肺患者急性加重的敏感性更高（阳性预测值为82.35%）。FRI可能有助于筛选确定慢阻肺急性加重的高危患者，从而指导初始治疗，可以为临床医生判断出院、随访或进一步治疗提供预测参考[34]。
2．了解异质性：
慢阻肺急性加重病因具有异质性，临床上区分不同急性加重类型，给予个体化治疗是十分有必要的。研究表明FRI能快捷、准确地计算出重度阻塞性通气功能障碍患者的肺气肿异质度[29]。一项多中心前瞻性队列研究对47例慢阻肺患者进行了评估，观察急性加重期和缓解期的FRI、PFT和患者自我感觉变化。FRI包括两种水平（功能残气量和肺活量）下的肺叶容量、气道容量、气道阻力等指标。FRI可清楚显示急性加重时个体自身及个体之间肺通气和气道阻力的显著异质性，且即使常规PFT变化相同的患者实际肺的局部变化并不相同。该研究同时说明，当患者急性加重时，FRI检查比传统PFT更具可行性及高度敏感性[12]。
3．评价吸入药物在慢阻肺中的疗效：
（1）吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂（ICS/LABA）疗效评估：慢阻肺相关指南强调，有急性加重病史的中至极重度患者，ICS+LABA治疗能改善患者肺功能和健康状况并减少急性加重，该联合治疗方案比二者单药治疗更有效[35]。一项随机双盲交叉研究评估10例GOLD分期为Ⅲ期的慢阻肺患者，通过FRI了解用药后的气道容积及阻力等的变化，并将之与其他肺功能参数进行比较。该研究的最终目的是希望通过FRI不同的结果来区分安慰剂和活性药物。在吸入布地奈德/福莫特罗4 h后，FRI检测到患者远端气道容积显著增加（P=0.011），气道阻力显著降低（P=0.047）。相比之下，PFT参数却均无明显变化，仅功能残气量FRC呈现下降趋势（P=0.056）。这项研究表明，在慢阻肺患者中，FRI是描述气道结构和功能变化的灵敏工具，是PFT的有益补充[36]。（2）长效β2受体激动剂/长效抗胆碱药（LABA/LAMA）疗效评估：在一项随机、双盲、交叉、ⅢB期临床试验中，中重度慢阻肺患者分别接受2次/d的格隆溴铵/福莫特罗（18 μg/9.6 μg）和安慰剂吸入治疗，在第15天通过FRI测量气道容积和阻力，吸入和CT示踪剂类似的粒子后用CFD计算药物肺部沉积量[24]。结果提示，相比安慰剂，药物治疗后气道容积增加75%，气道阻力减少71%（均P<0.000 1）。肺部大约有48%的药物沉积。PFT结果是：FEV1和IC分别改善了443 ml和454 ml（均P<0.001），FRC与RV分别降低了为13%和22%（均P<0.000 1）。其中FEV1的增加与FRI监测的气道容积、气道阻力的改善显著相关（P<0.001）。而De Backer等[24]的研究结果不仅证实了吸入福莫特罗/格隆溴铵对中重度慢阻肺患者的确切疗效，同时也证明了FRI的可靠性，该技术能直观显示药物的区域分布，深入了解和评价肺功能改善情况。Vos等[26]的研究应用了FRI检测慢阻肺患者肺气溶胶沉积，结果显示增强通气可使ICS/LABA/LAMA三联用药的外周药物颗粒沉积更多（t=2.407，P=0.024），接受更多药物颗粒的区域呈现FRI可见的支气管扩张增加（t=2.564，P=0.017），并导致FEV1增加（R=0.348，P=0.029）。该研究得出FRI可能是评价新型化合物在慢阻肺患者中作用模式的敏感工具。
四、FRI技术的安全性
FRI首先是一种无创性活体肺功能检查技术。大量文献表明基于CT扫描的FRI的辐射剂量并不高于常规CT平扫。CT扫描的有效剂量从小于1到大约10毫西弗（millisieverts，mSv）不等，常规胸部扫描的剂量是7 mSv，体内闪烁显像每次暴露量也至少需要2 mSv[37]，而FRI所用的剂量只有1~2 mSv[30]，低于临床常用的检查技术。随着技术革新，FRI的剂量暴露可能还会进一步降低[10]，因此其相对安全性也将更有保障。
五、展望
综上所述，基于HRCT的FRI弥补了以往吸入性慢阻肺治疗药物的药代动力学评估局限性，即与传统PFT保持高度相关性，同时克服了PFT的不足，可以作为呼吸系统疾病有效的评估技术，并能够预测慢阻肺急性加重。同时，通过FRI了解慢阻肺患者的肺部异质性，有助于让临床医生制定更为准确的个体化治疗方案。FRI在吸入性药物疗效评估中的应用，也对改善慢阻肺临床管理具有重要意义。将来FRI或许会涉及到更多的临床应用，如成为慢阻肺和哮喘等呼吸系统疾病的常规检查，帮助了解高度复杂的临床病例，早期发现小气道阻塞，预测术后肺功能等。虽然FRI还处于发展阶段，但相信随着影像学软硬件的不断更新，FRI将在临床上拥有广阔的应用前景。
问答题
1．对于肺功能的主要评价方法肺功能检查（pulmonary functional test，PFT）的描述正确的是：
A. PFT无法明确病变累及位置和支气管分级
B. PFT可明确病变累及位置和支气管分级
C. PFT无法明确病变累及位置，但可评估哪一级支气管受累
D. PFT无法明确支气管分级，但可明确病变累及位置
2．下列哪一项可全面概况肺功能成像技术（functional respiratory imaging，FRI）的优点：
A. FRI能通过3维模拟支气管形态反映肺功能改变
B. FRI能通过形态、密度或信号的变化来反映肺功能改变及病理生理机制
C. FRI能通过密度或信号的变化及定性分析方法来反映肺功能改变及病理生理机制
D. FRI能通过形态、密度或信号的变化及定量分析方法来反映肺功能改变及病理生理机制
3．与传统PFT相比，FRI具有的独特特点是下述哪一项：
A.有助于了解肺的内部结构和功能
B.对患者配合依赖性小，可以清晰显示肺内病变的分布及范围，分析局部感兴趣区域，并去除气管、口腔气体及体位对影像结果分析的影响
C.与PFT一样无法监测到肺功能异常情况
D.与PFT一样可评估小气道病变
4．FRI与γ-闪烁扫描法相比：
A.安全性较差
B.可行性较差
C.无法综合评估吸入药物的肺沉积率
D.安全性更高，可行性更好，可以补充PK检测结果有助于综合评估吸入性药物的肺沉积率和药效分析
5．以下哪一项涵盖了目前FRI技术在慢阻肺管理中的应用前景
A.预测急性加重，了解异质性，评价吸入药物治疗慢阻肺的疗效
B.预测疾病进展
C.评价吸入药物的沉积率
D.评价吸入药物治疗慢阻肺的疗效
（均为单选题，有关答题及学分领取方法请见本刊插页内容）
