眼皮肤白化病（oculocutaneous albinism，OCA）是一组具有色素合作障碍的常染色体隐性遗传疾病，且可导致如黄斑中心凹发育不良等严重的视觉系统损害，从而极大影响患者的生活质量。目前，尚无有效提高OCA患者视力的治疗方法，而寻找与人类接近的大型非人灵长类动物模型，将有利于突破该机理与诊治研究瓶颈。温州医科大学的金子兵团队以及中国医学科学院医学生物学研究所的和占龙团队联合发现了新型白化眼病猕猴模型，并从遗传学和生物学角度，深入阐明其发病机制，相关文章以Nonhuman Primate Model of Oculocutaneous Albinism with TYR and OCA2 Mutations为题，发表在Research (,DOI: 10.34133//1658678)上。
01
研究背景
视网膜黄斑中心凹是人类的视力水平的重要决定因素，其为一无血管灌注区，且分布着最高密度视锥细胞。黄斑中心凹处单个视锥细胞、双极细胞和神经节细胞之间的精密突触连接，保证了视觉信号的精准传递。猕猴与人类尤为接近，更重要的是，与小鼠、大鼠等龋齿类动物相比，非人灵长类动物与人类的视网膜都含有黄斑中心凹结构；其次，与卷尾猴等新大陆猴相比，猕猴属于旧生大陆猴，其色觉系统更加接近于人类。因此寻找白化猕猴动物模型的对于研究OCA疾病的发病机制和治疗具有重要意义。
猕猴、人类、小鼠的视网膜黄斑中心凹
02
研究进展与展望
研究共发现六只白化猕猴，其毛发和皮肤分别为红色和粉红色，提示色素合成减少。凭借眼底彩照、视网膜相干光学成像以及眼部行为学等眼科检查，发现白化猕猴视网膜明显色素缺失（图1），且黄斑中心凹显着发育异常（图2），同时存在水平性眼球震颤，其眼部临床表型与人类OCA1B患者极为相似。
(a)-(b) 正常猕猴眼底；(c)-(i) 白化猕猴眼底
图1 白化猕猴眼底视网膜临床表型
(a) 视网膜OCT成像；(b) 正常与白化猕猴之间黄斑中心凹深度比较；（c）黄斑中心凹处内侧视网膜的厚度变化
图2 白化猕猴黄斑中心凹的改变
通过全基因组测序，发现所有白化猕猴均存在OCA2 (c.2363C>T) 纯合错义点突变，其中三只个体还同时包含TYR (c.934C>A) 纯合错义点突变。经生物信息学分析以及致病性预测，提示突变位点处的氨基酸在多物种之间高度保守，且突变位点具有较强的致病性。此外，家系共分离验证表明白化猕猴之间的遗传模式倾向于常染色体隐性遗传。通过体外细胞中表达突变基因，进一步验证了TYR (c.934C>A)和OCA2 (c.2363C>T)纯合点突变均可导致细胞中黑色素合成明显减少。
TYR和OCA2是OCA疾病常见的致病基因，且患病人群分布广泛。近年来，基因治疗和干细胞移植治疗在从根本上治疗遗传性视网膜病变方面，表现出较好的应用潜力。 白化猕猴动物模型将有效促进今后探索基因治疗和干细胞移植治疗在改善OCA疾病视力水平的研究。
03
作者简介
金子兵，教授，博士生导师，医学博士（日本宫崎大学），博士后（RIKEN）。本科毕业于温州医学院（现温州医科大学）眼视光学系，2000年起曾在温州医学院先后任附属眼视光医院住院医师、助教，PI、研究员、教授。ARVO Genetic Cross Section chair，中国遗传眼病联盟常务理事，曾获得优秀青年科学基金、国家万人计划科技创新领军人才、亚太眼科学会成就奖等项，以第一完成人获得省部级自然科学奖一等奖和二等奖各1项，在Nat Commun、PNAS等学术期刊发表论文百余篇。主攻遗传性视网膜变性疾病的遗传基因与干细胞再生研究，致力于开展以干细胞治疗视网膜疾病为核心的原始创新研究，最终实现干细胞治疗视网膜疾病的临床转化。现转任首都医科大学教授、博导，附属北京同仁医院·北京市眼科研究所所长。
和占龙，研究员/教授，博士，北京协和医学院动物学专业硕士生导师，云南省技术创新人才，教育部、国家自然科学基金、云南省、昆明市科技专家库成员，现任中国医学科学院医学生物学研究所实验动物部主任，研究方向非人灵长类实验动物应用开发及疾病动物模型研究。近年来，主持和参与国家科技重大专项（生物医药）、国家高技术研究发展计划（863计划）、国家自然科学基金等10余项课题。利用实验猴开展的手足口病、轮状病毒、疱疹病毒、诺如病毒、帕金森、老年痴呆症等模型构建及疫苗评价工作取得重要研究进展。在国际国内期刊发表研究论文90余篇，获得云南省科技进步一等奖、三等奖5项；中国实验动物学会科技一等、二等奖2项；昆明市科技进步一等奖1项。参编专着《实验猴正常组织学》、《恒河猴组织学》和《恒河猴局部解剖学》3部，参与制订云南省地方标准《实验动物病理学》1部，专利及计算机着作权6项。现任中国实验动物学会灵长类实验动物专业委员会副主任委员兼秘书长。
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