线粒体（mitochondrion）是一种存在于大多数细胞中的由两层膜包被的细胞器，是细胞中制造能量的结构，是细胞进行有氧呼吸的主要场所，被称为"能量工厂"，为细胞提供正常组织和器官功能所需的能量和细胞构造块。
近日，德国马克斯·普朗克衰老生物学研究所的研究人员在国际顶刊" Nature"杂志上在线发表了题为"Small-molecule inhibitors of human mitochondrial DNA transcription"的研究，团队开发了一种新的化合物，通过攻击癌细胞的线粒体，使癌细胞挨饿，具有强烈的抗肿瘤作用，不仅在小鼠身上，而且在人类患者身上也可以使用。
长期以来，癌细胞的生长被认为与线粒体功能无关。然而，这一长期存在的认知近年来受到挑战，尤其是肿瘤干细胞高度依赖线粒体代谢。由于线粒体在正常组织功能中的中心作用，以及靶向线粒体功能的药物通常毒性非常大，迄今为止，很难将线粒体作为肿瘤治疗的靶点。
线粒体内包含它们自己的遗传物质，线粒体DNA分子（mtDNA），其基因表达由一组专门的蛋白质介导。其中一种蛋白质是线粒体RNA聚合酶（POLRMT）。研究小组先前的研究发现，快速增殖的细胞（例如胚胎细胞）对mtDNA表达的抑制非常敏感，而分化组织（例如骨骼肌）却能忍受这种情况长达惊人的长时间。
为了推断POLRMT作为mtDNA表达的关键调控因子，研究团队设计了一种高通量的测试方法，用于识别抑制POLRMT的化合物。POLRMT抑制剂能显着降低小鼠的癌细胞活力和肿瘤生长，但动物对其耐受性良好。
POLRMT是IMT的体内靶点
结果发现并改良了一种名为IMT1B（LDC203974）的小分子抑制剂，能够特异性靶向人类线粒体RNA聚合酶（POLRMT），从而抑制线粒体转录（IMT）。
在各种癌细胞系中进行了测试，数据表明，基本上可以让癌细胞饿死而没有大的毒副作用，提供了一个治疗癌症的潜在思路。
抑制剂的另一个优点是，研究人员确切地知道它在哪里与POLRMT结合，以及它对蛋白质有什么作用。通过实验分析，研究小组确定了抑制剂的化学结合位点，并获得了POLRMT抑制剂复合物的结构信息。
IMT特异性抑制癌细胞增殖
进一步分析，揭示了该抑制剂导致细胞能量危机的机制，发现抑制剂靶向线粒体DNA转录后，会显著降低线粒体中ATP的产生，而ATP是细胞直接的的能量来源。
总之，研究表明，靶向线粒体DNA是可行的癌症治疗策略，证明了这种新颖的癌症治疗方法可在动物模型中起显着作用，线粒体基因表达抑制剂可以作为一种工具用于不同领域，进一步开发其作为抗癌药物的潜力。
论文链接：
/10.1038/s41586-020-03048-z
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