CADD课程学习(7)-- 模拟靶点和小分子相互作用(AutoDock)
概念:
分子对接是通过研究配体小分子和受体生物大分子的相互作用,预测其亲和力,实现基于结构的药物设计的一种重要方法。
理论基础:
分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的“锁和钥匙模型”,即受体与配体相互识别的首要条件是空间结构的匹配。
分子对接原理
根据几何匹配和能量匹配,寻找两个分子之间最佳相互作用模式
Receptor:enzyme, ion channel, antibody……
Ligand:drug, peptide, antigen, polysaccharide…
Receptor-Ligand Interactions:
electrostatic interaction, hydrogen bond, hydrophobic interaction
对接软件
不同体系不同结果;DS(LigandFit),SYBYL(flexx,surflex),AutoDock结果相差不大Autodock表现较好,且免费开源,可放心使用测试集:1300 protein-ligands complexes from PDBbind database
分子对接一般过程
原理:配体与受体结合时,彼此存在静电相互作用、氢键相互作用、范德华力相互作用和疏水作用力。配体与受体结合必须满足互相匹配原则,即配体与受体几何形状互补匹配、静电相互作用互补匹配、氢键相互作用互补匹配、疏水相互作用互补匹配。
分类
刚性对接:对接过程中,研究体系的构象不发生变化。适合考察比较大的体系,如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质与核酸间的对接。半柔性对接:对接过程中,研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。适合处理大分子和小分子间对接。柔性对接:对接过程中,研究体系的构象是基本上可以自由变化的。一般用于精确考虑分子间的识别情况,由于计算过程中体系的构象可以变化,所以计算破费最大。AutoDock:小分子化合物-蛋白质对接软件
http://autodock.scripps.edu
安装
安装Python运行环境,并设置环境变量Autodock***,exe(windows版)双击后会解压缩产生三个文件:autodock4.exe、autogrid4.exe和cygwin1.dl,并将它们自动拷贝到C:\Windows\System32\文件夹下,安装完成。然后,DOS下可直接输入“autodock4”或“autogrid4”运行。如手动将上述三个文件拷贝到其他目录中,每次调用该命令时需要指出存放目录的路径Mgltool**,exe(windows版):像安装一个普通的程序一样双击安装即可。
对接案例
AutoDock对接体系:PDB 1IEP
AutoDock对接步骤:
准备配体和受体文件(AutoDockTools)准备格点文件(AutoGrid)分子对接计算(AutoDock)
1.准备配体受体文件(AutoDockTools)
(1)Pymo下载11EP,删除B链,删除水分子,CL离子
(2)选中蛋白部分(不包含配体STI),保存为1EP_protein.pdb
(3)选中配体(STI),保存为lmatinib.pdb注释:PDB 1IEP的配体ST即为lmatinib
如果界面不能RUN,可以使用命令行:.\autogrid4.exe -p .\dock.gpf
如果不能RUN, 使用命令行.\autodock4.exe -p .\dock.dpf
半柔性对接总结
AutoDock对接体系:PDB 1lEP AutoDock半对接步骤:
准备配体和受体文件(AutoDockTools)
Autodock Tools配体文件准备:
①加H原子、加gasteiger经验电荷、合并非极性氢
②设置可旋转键;
③保存lig.pdbqt;
Autodock Tools受体文件准备:
①删水、加H原子、加gasteiger经验电荷、合并非
②保存rec.pdbqt;准备格点文件(AutoGrid)
①选择刚性受体;
②设置探针原子类型、设置盒子大小和位置;
③保存dock.gpf参数控制文件
④运行AutoGrid程序计算格点;分子对接计算(AutoDock)
①选择刚性受体和柔性配体;
②设置遗传算法构象搜索输出构象数目;
③保存dock.dpf参数控制文件
④运行AutoDock程序进行对接,输出dock.dlg;
AutoDock 对接体系: PDB 1IEP
AutoDock对接结果分析与评价:
能量分析聚类分析与X-ray晶体构象对比最优结合构象的选择
导出对接配体分子构象及复合物
点击“Buld current”可以叠合两个对接构象进行比较;点击“Build Al"可以叠合所有配体构象(如果数目多别尝试);点击“Play Parameters”可设置播放帧速率、开始帧、结束帧等点击“Write current”保存当前显示的对接配体构象;点击Write Complex存当前显示的对接受体-配体复合物构象。在PyMol查看
总结(最优结合构象的挑选原则)
最优结合构象的选择
以实测晶体结构作为参考;(如果有受体配体结合晶体)选择在活性口袋亲和力高的;选择聚类占优势的;受体-配体非共价相互作用做分析(结合文献判断筛选合适的构象)全柔性对接获得更优的构象;将半柔性对接的结果(复合物)进行分子动力学模拟达到稳态,以稳态构象重新对接;