▎学术经纬/报道
你是否面临这样的困扰，进食冷、热、酸、甜的食物或饮料时牙齿刺痛或酸痛，有时吸入冷空气甚至刷牙也会出现类似的症状？
长了蛀牙？有可能……还有可能是牙齿敏感……总之，是牙釉质出现了问题。
牙齿是由牙釉质（enamel）、牙本质（dentin）及牙骨质（cementum）三部分组成，牙齿内部含有髓腔，其中充满牙髓。牙釉质即是我们肉眼可见、包覆在牙冠表面的一层乳白色半透明物质，厚度约2 mm，又称为珐琅质。这种物质主要由羟基磷灰石（Ca10(PO4)6(OH)2，HAP）组成，占比约96%，莫氏硬度比金刚石略低，与水晶相当，是人体内最硬的天然生物材料。牙釉质是没有感觉的活组织，保护内部的牙本质、牙髓免受外部侵害，并且在人们进食时可以辅助切碎、磨碎食物，在我们日常生活中扮演者十分重要的角色。
▲牙齿的构造（图片来源：参考资料[1]）
牙釉质硬度高，但不意味着其可以一成不变地伴随人一生。人的一生有两副牙齿——乳牙和恒牙，恒牙长成后不再更替，牙釉质也会随着时间的推移缓慢消耗，且作为高度矿化的生物组织不可再生。理论上讲，牙釉质的主要成分HAP在口腔环境下存在如下平衡：Ca10(PO4)6(OH)2⇌ 10Ca2++3PO43-+OH-，进食酸性食物后，其中的H3O+可与OH-结合，推动平衡向右移动，由此导致HAP分解；甜食中的糖类物质在细菌的酵解下同样会产生有机酸，从而加速牙釉质的损耗。此外，不正确的刷牙方式等生活习惯也会对牙釉质造成机械磨损。一旦牙釉质的防线被突破，牙本质暴露，牙齿敏感便会出现。而如果是口腔细菌引起的龋坏（蛀牙），此时已发展为中度龋齿，不经过及时治疗还会进一步发展为深度龋齿，甚至出现牙髓炎、根尖周炎。
▲图片来源：Pixabay
牙疼不是病，疼起来真要命……没有一口好牙，吃货的生活质量都在大打折扣。想来大家也应该会达成共识，生平最怕去看牙医。牙齿治疗期间，在牙科医生看来，他对你柔情似水，而在你看来，牙齿和精神都饱受巨大的折磨。
为此，人们也一直在寻找修复牙釉质的有效手段。最近，浙江大学的唐睿康教授与刘昭明博士合作，开发了一种仿生修复牙釉质的新技术，只需要几滴“药水”，便可实现牙釉质的再生。这种“药水”实际上是一种磷酸钙离子团簇（CPIC）溶液，48小时即可让牙釉质生长2.0-2.8 μm，并且修复层与天然组织可以很好地契合，两者的结构、力学性能也几乎相同。相关工作发表在《科学》子刊Science Advances上。
▲图片来源：参考资料[2]
牙釉质缺损并不严重时，牙科医生会建议你暂时不做补牙处理，取而代之每日使用抗敏感牙膏来缓解牙齿敏感的症状。这类牙膏中一般含有乙酸锶、硝酸钾成分，乙酸锶中的锶可以部分代替牙本质中流失的钙，并封闭暴露的牙本质小管，阻止其中的液体流动达到脱敏的目的；硝酸钾则可以使暴露的牙本质小管神经末梢去极化，阻碍神经信号传导。但这类方法只能暂时缓解疼痛，治标不治本，牙釉质依旧没有得到修复。当其缺损较为严重时，医生会选择不同的补牙材料对牙齿进行修补。常见的材料包括银汞合金、陶瓷、复合树脂、玻璃离子材料等，每一种都具有不同的优势与劣势。补牙前一般需要“备洞”，去除龋坏病变组织的同时保证填充材料有效固定，并最大程度与牙齿天然组织契合，这便意味着不可避免地需要去除部分健康的牙体，并只适用于大面积修补。尽管如此，这些材料仍不能与天然组织完美结合，且填充后的牙齿机械强度下降，需避免咀嚼和撕咬硬物，否则可能造成填充材料脱落、牙齿劈裂等后果。
▲图片来源：Pixabay
作者诠释了理想的牙釉质修复方案，他认为“理想的修复方法，应该是材料、结构、力学性能三者的统一，而且能实现原位修复”。人们在牙釉质仿生再矿化的研究中也做出了许多努力，如直接溶液矿化、蛋白质/多肽诱导矿化、水凝胶驱动矿化、前体组装等。但天然的牙釉质是通过纤维状的纳米HAP晶体首先进行致密堆积，形成六棱柱状釉柱，随后进一步交叉排列形成高度有序的复杂层级结构。这些手段还无法提供媲美天然牙釉质的大面积修复结构，因而在进入临床水平测试前便抱憾搁浅。
想要“复制”牙釉质天然组织的特性，首先需要深入理解其生长机制。此前，人们便通过先进的分析手段观测到生物的成骨机制，不论是斑马鱼鳍骨的生长，还是珠母贝中珍珠的形成，矿物质的晶体相均是以无定形的矿物层为基础，在此界面实现晶体的外延生长。作者认为，牙釉质的修复过程理论上与成骨过程相似，因此决定尝试以无定形的磷酸钙（Ca3(PO4)2·nH2O，ACP）作为仿生矿化边界，诱导HAP晶体的外延生长。
▲图片来源：Pexels
他们在以往的研究中便发现，大约20 nm的ACP颗粒可以吸附甚至组装进入牙釉质HAP晶体中，但无法诱导晶体外延生长。原则上讲，粒子尺寸越小越容易相互结合。0.95 nm的波斯纳原子簇（Posner’s cluster）以及几纳米的磷酸钙离子团簇（CPIC）均可作为合适的ACP及HAP基本构成单元，但这类团簇十分不稳定，短时间内便可自发聚集成核。一种可行的解决方案是使用其他添加剂稳定CPIC，但这些添加剂会残留在体系中破坏HAP晶体的结构，降低其机械强度。
作者取得成功的关键在于使用三乙胺（TEA）作为添加剂。TEA不仅可以有效稳定CPIC，并且可在适当的条件下挥发，最终促使纯净的HAP晶体形成。他们将H3PO4、CaCl2·2H2O的乙醇溶液混合，加入TEA，并通过一系列表征实验证实了CPIC-TEA体系的稳定性。接下来，TEA随同乙醇一起挥发，随着体系中TEA的含量降低，ACP逐渐形成，其中并未检测到乙醇与TEA残留。
▲CPIC溶液的制备、表征及ACP的形成（图片来源：参考资料[2]）
他们又进一步将培养的HAP单晶结构浸入CPIC乙醇溶液中，空气中干燥处理后，发现在HAP单晶表面形成连续的ACP层，HAP晶体也沿着c轴方向外延生长。其中ACP层紧密无间隙地覆盖在HAP单晶表面，暗示研究初战告捷。
▲HAP单晶表面仿生矿化边界的形成及晶体相外延生长情况（图片来源：参考资料[2]）
作者还从医院收集了大量的人类牙齿标本，将CPIC溶液滴在受损的牙釉质表面，并将其放入模拟口腔唾液环境的溶液中。在接下来的48小时里，受损界面首先形成仿生矿化边界，且完全与牙釉质本体结合，进而诱导HAP釉柱晶体沿特定的方向有序排列生长。牙釉质“长”高2.0-2.8 μm，修复后的结构与天然组织具有相同的形态结构，通过扫描电子显微镜（SEM）无法区分。他们也对这种修复材料的力学性能进行了测试，其硬度、弹性模量及摩擦系数与天然牙釉质几乎相同，很好地实现了“原位修复”以及“材料、结构、力学性能三者的统一”。
▲人类牙齿标本表面牙釉质修复情况：蓝色部分为SEM下观察到的牙釉质本体，绿色部分为生长的修复层（图片来源：参考资料[2]）
▲修复材料力学性能的测试（图片来源：参考资料[2]）
然而不得不提醒大家，这种修复技术在问世前还需经历动物实验与临床水平的测试，在此之前仍需要老老实实保护牙齿。即便投入实际使用，治疗单纯的牙齿敏感尚可，但不意味着可以肆无忌惮地长蛀牙。治疗龋齿一定要将龋坏的部分清除干净方能修补，否则残留的病变组织仍会引发继发龋，于事无补。而牙齿一旦龋坏到牙髓，就需要进行根管治疗。所谓将病变扼杀在摇篮里，大家应在日常生活中好好保护牙齿，远离修复材料，或许才是上策。
题图来源：Pixabay
参考资料
[1] 黑科技 | 牙齿有缺损？两滴药水，“长”出牙釉质. Retrieved Sep. 5, , from http://ac.//0902/c16466a1614972/page.htm[2] Changyu Shao, et al., (). Repair of tooth enamel by a biomimetic mineralization frontier ensuring epitaxial growth. Sci. Adv., DOI: 10.1126/sciadv.aaw9569
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