靶向给药被认为是克服传统医学中使用的游离药物的几个关键缺点的最重要的策略之一，如药物的生物利用度极低，需要高剂量和随之而来的严重副作用。随着先进纳米技术的飞速发展，各种靶向给药系统(DDSs)得到了广泛的开发和深入的研究，其独特的优势包括增强药物包封能力、增强药物稳定性、控释药物、靶向修饰增强肿瘤积累等。然而，由于其体内治疗效果不理想，很大程度上依赖于其达到、积累和作用的能力，因此其在临床上的转化仍面临很大的挑战最终目标的行动。
据报道，只有0.7%的纳米载体药物最终能够到达实体肿瘤组织并积累。更糟的是，在到达它们的分子作用位点之前，从纳米载体释放到细胞质中的药物将不可避免地经历一段曲折的旅程，并在细胞和亚细胞水平上通过一些障碍，如内体诱捕和溶酶体降解。因此，探索更先进的药物载体和相应的DDSs，能够更有效地将药物运送到所需的亚细胞靶标，无疑将有助于提高药物的安全性治疗效果及药理反应的澄清。
通常，大多数DDSs的发展历程都以细胞内化结束。事实上，细胞核作为细胞增殖、代谢、基因激活和细胞周期管理的中枢调节因子，被认为是各种治疗药物和基因尤其是恶性肿瘤最理想的靶点。例如，大量的DNA毒素抗癌药物，包括顺铂、喜树碱和阿霉素(doxorubicin,DOX)，通过与DNA螺旋或其相关酶的相互作用诱导细胞死亡。此外，基因治疗的有效性取决于完整的治疗外源基因进入细胞核的传递效率，目的是纠正存在于细胞核中的功能失调和/或缺失基因，以便在遗传水平上治疗疾病。除了化疗和基因治疗外，其他产生自由基的治疗方式也需要在细胞核附近发挥最大的作用。例如，由于光动力治疗(PDT)中产生的活性氧(ROS)的寿命有限，扩散距离极短，PDT纳米试剂应定位在相互作用靶点(DNA、RNA、蛋白质等)附近的位置，以保证其氧化电位的有效性。同样地，放射治疗的治疗效果将通过在细胞核中直接产生x射线触发的自由基而得到增强。因此，DDSs直接进入细胞核，并随后释放治疗药物，很可能使DDSs绕过亚细胞屏障，将药物集中在靶细胞周围从而降低耐药性，显著提高疗效。
基于这些核靶向DDSs的最新进展，我们将从各种核内交付纳米治疗学的详细设计和化学合成入手，总结细胞靶向纳米复合材料作为高效肿瘤治疗学的化学设计和构建原则(图1)。
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在此基础上，从化疗、多药耐药(MDR)、基因治疗、PDT、光热治疗(PTT)、协同治疗等方面重点介绍了其生物学应用。
利用纳米技术，直接将治疗剂输送到其最终目的地——细胞核(或线粒体/溶酶体/内质网)，无疑是最大限度提高各种癌症治疗方式(如化疗、基因治疗、PDT和PTT)疗效的有前途的策略。核靶向纳米复合材料的成功构建无疑将为生物医学领域的重大贡献提供巨大的机遇。然而，细胞的进一步推广仍面临挑战。
从基础研究到临床转化的核靶向纳米复合材料，有以下几个问题丞待解决。
开发更安全、更具有生物相容性的纳米复合材料
埃尔-赛义德研究小组最近的报告表明，金属纳米粒子的核积累可能会触发DNA破坏和抑制细胞分裂由于他们的金属成分。因此，需要进一步探索具有更好的生物相容性和生物降解性、可调尺寸和形态规律性以及表面功能化的新型药物载体。特别是从材料合成到血液循环，直至到达亚细胞靶点，必须保证纳米复合材料的单分散性。此外，从人免疫缺陷病毒中提取的TAT多肽的潜在细胞毒性，不能完全排除或忽略，因此其他种类的细胞靶向配体/蛋白/多肽作为更高生物安全性和核膜穿越效率的核定位序列将使核靶向给药系统更加有利。
多层面定位策略的探索
为了克服从脉管系统到亚细胞细胞器等连续的生物学障碍，通过将不同的靶向方案组合到一个交付系统中来实现多方面的靶向策略是非常可取的。为了实现这一点，除了设计良好的纳米载体外，在纳米载体表面修饰一种以上的靶向配体也很受欢迎。这种多靶点和序贯靶向作用可能使肿瘤具有有效的血管靶向作用，具有足够强的细胞膜亲和力，有效摄取肿瘤细胞，运输受体结合穿透核膜，同时阻止网状内皮系统的快速清除。
智能纳米载体的构建
智能纳米载体的构建，以可控的方式在原子核内释放有效载荷。由于大多数治疗药物只能在细胞核中发挥作用，这些药物在到达细胞核前的预释放通常会导致不良的毒性和不可避免的副作用。此外，如果货物能够成功到达其核心目标，但未能在其中释放，这也是非常不幸的。因此，在适当的地方迅速释放足够多的治疗药物以获得最大的效果是非常理想的。然而，目前报道的大多数核靶向DDSs并没有在核内显示受控释放。开发智能核靶向纳米复合材料，在核区域迅速释放治疗药物，也是非常有利的。
智能theranostic探测器的构建同时进行核成像和治疗
除了高效的药物给药治疗外，在治疗前/中/后尽早诊断和个性化的生物标志物监测可能是进一步降低癌症患者死亡率和改善治疗结果的另外两个重要方面。大量的核定位生物标志物如突变的DNA/RNA和分泌蛋白与肿瘤的发生、行为和/或进展高度相关。因此，迫切需要核靶向theranostic探头，该探头能够同时检测突变的DNAs/RNAs并以可控的方式对其进行破坏，这不仅有利于早期发现癌症，而且可以指导个性化的肿瘤治疗和治疗监测。然而，由于缺乏这种智能theranostic探测器，这些应用程序还有待探索。
总的来说，发展核靶向DDSs以提高治疗效果将继续是一个积极的研究课题。进一步深入地探索直接核内交付，必将在精密和个性化纳米医学领域引起越来越多令人鼓舞的想法和成果。建议多学科、多主体的共同努力，致力于核靶向系统的临床转化，以造福于患者，这是一项长期、艰巨和极具挑战性的任务。
参考文献：Pan Limin,Liu Jianan,Shi Jianlin. Cancer cell nucleus-targeting nanocomposites for advanced tumor therapeutics.[J] .Chem Soc Rev, .
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