目前，免疫治疗在肺癌领域的进展飞速，但其主要适用于基因突变阴性的肺癌患者，换言之，基因突变阳性患者并不推荐免疫治疗。自IPASS研究至今数十年，从一代TKI到三代TKI，基因突变患者的生存时间在不断被提升，总生存时间从1年多突破至3年，甚至4年。正如靶向药研发上市时的豪言，靶向药将使肺癌变成慢性病，如高血压一样形成慢性病管理。肿瘤耐药性等问题的存在，使得这个目标实现的路途漫长，新药的研究开发、治疗模式的尝试等都在试图解决耐药问题或延长耐药形成的时间。
作者：max
“里程碑式”成功
IPASS研究开启了肺癌靶向治疗的大门，靶向药的高有效率、较长的无进展生存时间、低不良反应等优点，彻底改变肺癌治疗策略，这无疑是里程碑式的研究。
肺腺癌患者行基因检测已成为常规操作，基因突变阳性患者一线靶向治疗已是标准治疗。吉非替尼的成功后，相继厄洛替尼、国产的埃克替尼这些一代的EGFR-TIK均在相应的III期随机对照试验中得到证明，他们均优于含铂双药化疗，后续头对头的对比吉非替尼的CTONG 0901和ICOGEN研究，也说明他们并不劣于吉非替尼。
近年来，Lux-lung系列研究、ARCHER 1050研究的阳性结果，也让阿法替尼、达克替尼进入一线治疗的阵容，EGFR基因突变阳性的肺腺癌患者一线治疗的药物选择极为丰富，但在治疗过程中，不管一代EGFR-TKI还是二代药，在10几个月后均会出现不可避免的耐药，疾病进展后基因检测发现，耐药突变中约50%患者出现T790M的突变，还有包括旁路的激活（如MET、 AXL、 IGF1R及其他EGFR家族成员）、向小细胞转化及未知的耐药机制。针对20外显子T790M的突变，奥希替尼在AURA3研究中的中位PFS为10.1个月、客观有效率为71%，完胜含铂双药化疗，同时对脑转移的控制率上也令人满意。
奥希替尼的锋芒并不局限于二线治疗，ESMO上，FLAURA研究头对头对比了奥希替尼与吉非替尼，奥希替尼组PFS18.9个月对比吉非替尼的10.2个月，达到研究主要终点，因此奥希替尼也进入一线治疗选择。历经2年时间，在今年ESMO大会上，公布的FLAURA研究的OS数据，奥希替尼组的中位OS为38.6个月，相比对照组的OS（31.8个月）显著延长，这也是EGFR突变阳性NSCLC单药一线TKI治疗首次出现3年以上的OS数据。对照组的OS（31.8个月）也是一代TKI单药治疗目前最好的数据，究其原因，从研究设计可以看出，一线对照组进展后，有T790M突变者允许交叉到奥希替尼组继续治疗，其中这种交叉比例达到47%。
另外一项数据显示，奥希替尼组3年后仍接受一线治疗未进展的为28%，对照组仅为为9%，似乎表明一线直接对T790M耐药突变的抑制能转化为生存获益。因此在这三代TKIs一线选择上，基于FLAURA最终数据的公布后，相信奥希替尼将会颠覆一线治疗标准，成为一线治疗优选，这无疑是继吉非替尼问世后的另一个里程碑式的药物。
联合模式的进阶
01
联合模式探索
在基因突变阳性患者靶向单药治疗达到瓶颈时，新型的治疗模式也在尝试着。靶向联合化疗、联合血管生成抑制剂的模式一直在研究中，III期的临床研究在近年也逐渐出现在世界各大会议上。早些年的INTACT1、INTACT2、TRIBUTE、TALENT四项随机对照研究在化疗基础上同步联合EGFR-TKI，均未出现阳性结果。其失败原因：当时并没有意识到基因突变筛选的情况。
另外一方面，临床前研究发现TKI使得细胞停止增殖及细胞周期停滞，从而使肿瘤细胞对顺铂的敏感性下降。同步联合的模式的失败并没有全盘否定联合模式，序贯联合的模式在理论上解决了两者的拮抗作用，III期FASTACT-2研究结果显示，在EGFR突变型亚组中，化疗序贯厄洛替尼的间插治疗模式相较于标准化疗组，间插联合显著延长PFS、OS。
另外程颖教授在JCO发表的JMIT研究，为了避免铂类与TKI拮抗作用，试验使用培美曲塞单药化疗联合吉非替尼对比单药吉非替尼，结果显示联合组较吉非替尼单药的PFS延长近5个月，达到15.8个月，对于突变阳性患者这种联合方案无疑是一种新策略。
在序贯和同步联合方式均有生存获益的提升时，日本NEJ005研究正好解决了这种选择的纠结，直接对比同步或序贯靶向联合化疗两种模式，ASCO报道这项研究的结果，同步联合模式较序贯组的中位OS显著延长（41.9个月 vs 30.7个月,HR 0.58,P=0.036）。
02
靶向治疗联合化疗
据此，NEJ009研究使用同步联合作为实验组，直接对比单药吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌，ASCO公布了这项日本的III期临床研究数据，吉非替尼联合卡铂/培美曲塞组相比吉非替尼单药组，从ORR（84.0% vs 67.4%）还是中位PFS1（20.9个月 vs 11.2个月）上均体现联合的优越疗效，中位OS甚至达到52.2个月。但是从PFS2（20.9个月 vs 20.7个月,HR 0.966,P=0.774）的数据来说，联合策略并没有延长无进展生存期，只是将靶向治疗进展后的化疗提前，同时从毒性反应数据来看，联合组3级以上毒性反应（65.1% vs 31.4%）较高。
既然PFS未见差异，那联合组的总生存时间的提升来源于哪方面呢。数据显示，原因在于PD2后患者PS=3~4的比例，联合组是低于单药组的（2.9% vs 8.6%），并且此时联合组的肿瘤负荷明显低于单药组，因此TKI联合化疗的优势似乎一部分来源于对肿瘤负荷的较好控制上，另外在治疗进展后的体能状态总体较好，后续多线治疗的接受程度较好。
03
靶向治疗联合抗血管生成药物
临床前研究显示，EGFR激活能上调VEGF、VEGFR的表达，促进VEGFR的激活，抗肿瘤血管生成药与EGFR-TKI厄洛替尼联合，同时阻断VEGFR/EGFR通路，两者具有协同作用增强抗肿瘤效果。
贝伐珠单抗在肺癌的相关研究ECOG4599和中国的BEYOND研究都显示，在一线治疗非鳞NSCLC患者中，含铂化疗联合贝伐珠单抗较单纯化疗是显著提升患者的PFS和OS。根据临床前研究及贝伐珠单抗临床的抗肿瘤效果，靶向联合抗血管生成药治疗模式正在被推崇，日本的II期研究JO25567结果表明，贝伐珠单抗联合厄洛替尼相比单药厄洛替尼治疗EGFR突变阳性的晚期非鳞NSCLC患者，显著延长了PFS（16.4个月 vs 9.8个月,HR 0.52,P=0.0005），但ASCO公布的OS数据未见差别（47.0个月 vs 47.4个月,P=0.3267），可能与由于随访患者数量不足有关。
紧接着III期NEJ026研究中期分析在ASCO上报道，再次验证贝伐珠单抗联合厄洛替尼的疗效，中位PFS为16.9个月，与单药厄洛替尼的13.3个月存在显著统计学差异（HR 0.605,P=0.016），但亚组分析显示，19del患者两组并无差异；OS数据未达到。
厄洛替尼联合贝伐珠单抗在中国人群的治疗情况如何，ESMO报道了由吴一龙教授牵头的III期CTONG1509研究，得到一个阳性结果，主要终点独立评审的PFS达到18个月，相比厄洛替尼单药的11.3个月显著延长（HR 0.55,P＜0.001）。亚组分析显示，21L858R患者接受联合治疗效果似乎是更好的，中位PFS达到19.5个月；脑转移患者也有较好的生存获益；同时该研究对耐药机制进行分析，联合组耐药后中T790M突变及其他形式突变均较少，而单药组耐药后的基因突变及扩增较多，这说明联合策略让耐药机制形式较为单纯，可能为后期克服耐药治疗简单化。
在其他抗血管生成药中，如雷莫芦单抗，针对VEGFR2的抗血管生成靶向药，REVEL研究显示，在非小细胞肺癌的二线及以上治疗中，多西他赛中加入雷莫芦单抗相比多西他赛单药使得生存时间延长。
雷莫芦单抗联合厄洛替尼对比单药厄洛替尼的III期随机对照试验RELAY研究在ASCO公布数据，在经过中位20.7个月的随访，联合组与单药组的PFS出现显著差异（19.4个月 vs 12.4个月,HR 0.59,P＜0.001）；两组的ORR分别为76%和75%，无统计学差异；OS数据尚未成熟。亚组中，19del和21L858R患者均显示出显著差异。另外对于进展后耐药机制的分析中，联合组合单药组的T790M突变率分别为43%和47%，无统计学差异。
安罗替尼作为多靶点的小分子抗血管靶向药，近年在肺癌的治疗效果可圈可点，其与EGFR-TKI联合治疗的研究也在进行着，WCLC上，一项安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗的II期研究显示，27例患者进入疗效评估，ORR高达92.6%，DCR为100%，高效的肿瘤控制力让我们非常期待安罗替尼联合厄洛替尼的III期研究。
随着奥希替尼相比一代靶向药在一线治疗的更为显著疗效的验证后，奥希替尼联合治疗的研究也在进行中，ASCO报道一项研究，奥希替尼联合贝伐珠单抗的策略显示出较好的临床疗效，入组49例患者，客观缓解率达80%，中位PFS为18.4个月，1年PFS率为76%，同时入组患者合并中枢神经系统转移14例中，5例达到部分缓解，鉴于联合治疗的可行性，奥希替尼联合贝伐珠单抗的随机对照试验EA5182也在计划中。
小结
肺癌靶向治疗已经过去10多年，从一开始获益人群的发现，对于基因突变的认识逐渐深入，紧接着更新的分子靶向药被研制上市，然而治疗过程中耐药情况的出现不可避免，耐药机制研究不断在探索着，相继对于耐药突变的靶向药也零星的在临床上大放异彩，但是进一步的耐药依然存在，肿瘤细胞的克隆多样性让我们对于耐药的出现似乎总是处于被动的姿态，但是肿瘤学者在研究新药的同时，也在利用现有的武器去克服和延缓耐药的发生，靶向联合化疗、靶向联合抗血管靶向药的策略也确实在多项研究中被验证其可行性。
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