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急性肾损伤临床进展（下）
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急性肾损伤患者CRRT治疗时间的预测因素
连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）在重症患者救治中起着极其重要的作用，在合并AKI的重症患者中，能够预测CRRT持续时间的因素有哪些呢？
近日，Shock杂志上发表一篇文章，研究了影响AKI患者CRRT持续时间的临床因素。这是一项回顾性观察研究，共纳入124例患者，入组均为首次接受CRRT治疗、并且生存的患者，排除了慢性透析、实体器官移植史和＜18岁的患者。将CRRT持续时间分为短时间CRRT（≤6天，n=65）和长时间CRRT（＞6天，n=59）。结果提示尿量＜0.5ml/kg/h（校正OR：3.4，p=0.01），使用机械通气（校正OR：7.9，p=0.001）和使用ECMO（校正OR：6.5，p=0.01）是长时间CRRT的独立预测因素，而血清肌酐和NGAL不是显著预测因素。研究者建立了一个长时间CRRT的预测模型，并且证明该模型具有很好的区分能力（AUC曲线下面积：0.84；95%可信区间：0.76-0.9）。
该研究表明，CRRT开始前的尿量和疾病严重程度显著影响CRRT的持续时间，该研究结果可帮助临床医师在CRRT开始前预测患者是否需要长时间CRRT治疗，该研究结果仍需要前瞻性外部验证试验进一步验证。
AKI和生物标志物
早期发现并及时干预有望改善AKI患者预后。过去的几年里，在早期发现和预防AKI领域中，新型生物标志物的研究取得了显著的进展。
Dickkopf-3（DKK3）是dickkopf（DKK）家族成员，DKK1和DKK2均被证实与Wnt信号通路抑制相关，参与器官纤维化。1月Federico等在JCI insight杂志发表研究成果，证实DKK3是促炎症通路的特异性调节蛋白，由应激诱导、损伤的肾小管上皮细胞产生，在尿液中可检测到，持续激活通路还可诱导肾小管间质纤维化。作者认为，DKK3可能成为AKI的诊断标志物和治疗靶点。
心脏手术是AKI高危因素。德国学者Schunk等研究提示，DKK3可在心脏手术前预测术后AKI风险，这项研究于6月发表在Lancet杂志上。
该研究纳入2组患者，建模组纳入733例，验证组纳入240例。建模组结果显示：手术前尿液DKK3/肌酐浓度＞阈值471 pg/mg 的患者，术后发生 AKI 的风险比≤阈值的患者高出65%(OR:1.65；P=0.015)。中位随访820天后（四分位间距：733-910天），尿液DKK3/肌酐浓度>阈值患者的eGFR明显低于浓度≤阈值的患者(63.1 vs. 67.0ml/min/1.73m²; p=0.006)，并且这种相关性与基线eGFR水平无关。同时，尿液DKK3/肌酐浓度升高的患者发生 eGFR 值持续<60ml/min/1.73 m²是那些浓度≤阈值患者的2倍（OR:2.01; P=0.0035），验证组也得出相同的结果。
AKI恢复时间和后续肾功能丢失
AKI的发生与CKD的发生与进展、心血管疾病、AKI复发、再入院和死亡相关。识别高风险患者至关重要，已知肾损伤严重和肾功能恢复不佳的患者未来发生CKD和死亡的风险更高，那么，AKI恢复时间是否与后续肾功能丢失有关呢？
Siew等开展了一项回顾性队列研究，共纳入47,903例AKI 2到3级的患者，这些患者在血清肌酐到达峰值后的90天内血清肌酐恢复至基线水平的120%，根据血清肌酐的恢复时间分为：1-4天，5-10天，11-30天和30-90天组。终点事件定义：与90天恢复期内最近一次肾功能相比，eGFR持续下降40%及以上或发生肾衰竭。
中位随访时间42个月，47,903例患者中，1-4、5-10、11-30和30-90天组分别有29,316（61%）、10,360（22%）、4,520（9%）和3,707（8%）例，未校正终点事件发生率分别为2.01、3.55、3.86和3.68事件/100人/年。与1-4天相比，5-10、11-30和30-90天组与终点事件发生率增加有关，校正的HR分别为1.33（95%可信区间：1.24-1.43），1.41 （95%可信区间：1.28-1.54），和1.58 （可信区间：1.43-1.75）。
中重度AKI的恢复时间不一，时间长者需要数月。肾功能恢复时间是未来发生肾功能下降的独立危险因素，恢复时间对AKI患者生存的进一步分型有帮助。
AKI患者的容量平衡问题
重症患者的容量平衡很难把握，适当的液体复苏有利于保持血流动力学稳定、维持脏器灌注、预防进一步缺血损伤；但是，过多的液体复苏导致容量负荷增加，引起间质水肿，阻碍氧气输送，导致脏器缺血和多脏器功能衰竭。合并AKI重症患者的最佳液体管理方案如何？有多项研究试图回答这个问题。
1.累积液体蓄积与AKI的发生和肾功能不恢复相关
来自伦敦国王学院的研究团队分析了ICU患者发生AKI、以及发生AKI以后肾功能不恢复的危险因素，结果发现累积液体平衡（cumulative fluid balance，CFB）是AKI发生及AKI发生以后肾功能不恢复的独立危险因素。
该研究共纳入英国一个三级护理中心1月至12月住院的多学科ICU患者2,525例，AKI定义采用KDIGO标准。对比入院24小时后发生AKI和入院7天内未发生AKI患者的临床资料，多因素回归分析入院后24-72小时内发生AKI的危险因素。在新发AKI中，通过与完全和部分缓解相比较，分析与肾脏不缓解相关的因素。
结果发现，入院时无AKI的2,525例患者中，33.2%（AKI1 41.2%，AKI2 35.0%，AKI3 23.4%）发生ICU获得AKI。BMI、SOFA评分CKD和CFB是新发AKI的独立危险因素。至入院第7天，69%肾功能完全恢复，8%部分恢复，23%未恢复。机械通气、利尿剂使用、AKI 3期、CKD、AKI首日的净液体平衡（net FB）及48小时的CFB与肾功能不恢复独立相关。液体平衡与肾功能不恢复呈U型相关。
2.入量和出量在维持液体平衡方面的交互作用
上文提到CFB增加与AKI的发生和AKI发生后肾功能不恢复相关，但CFB由出入量共同决定，如何减少CFB量，是通过增加出量？还是减少入量？来自韩国的研究者Jong Hyun Jhee等回答了这个问题。
该研究纳入了至间，因AKI接受CRRT治疗的ICU患者，258例可评估24小时的容量状态，191例可评估72小时的容量状态。研究者将患者分为28天生存和28天死亡两组，对比发现，28天死亡组患者的24小时和72小时CFB显著增加。进一步将累积入量和累积出量按照三分位分组。发现在累积入量三分位亚组分析中，24小时和72小时CFB增加依然与死亡风险相关。但是，在累积出量的亚组分析中，未发现这种显著相关性。作者认为，CFB对死亡的影响可能更依赖于累计出量，医生应该考虑通过增加清除量减少CFB。
3.净超滤率与AKI接受CVVHDF重症患者死亡率关系
上文研究表明，CFB对死亡的影响可能更依赖于累计出量，增加出量可能帮助改善AKI患者预后，那么，能否通过增加净超滤率（net ultrafiltration，NUF）改善预后呢？
JAMA Network Open上发表一篇文章，对RENAL（The Randomized Evaluation of Normal vs Augmented）研究的数据进行二次分析，检验NUF与预后的关系。NUF分为三组：＞1.75ml/kg/h，1.01-1.75 ml/kg/h，<1.01 ml/kg/h。结果发现，与NUF<1.01 ml/kg/h组相比，NUF＞1.75ml/kg/h组患者的生存率更低。逻辑回归也证实NUF率增加与低生存率相关（β-0.056；p＜0.001）。目前对于NUF率仍存在争议，需要前瞻性研究进一步证实。
AKI对尿蛋白排泄的影响
AKI与肾脏不良预后相关，但对AKI研究的关注点几乎均聚焦于eGFR的改变。尽管蛋白尿是未来肾功能丢失的强危险因素，但很少有研究分析AKI对蛋白尿的影响，今年发表在JASN上的一篇文章填补了这项空白。
该研究分析了ASSESS-AKI和CRIC两项前瞻性研究的数据，采用混合效应模型，检验AKI发生后Log转换的尿蛋白/肌酐比值的变化情况，检验过程中控制了时间更新协变量。在入组时，2,048例患者的中位尿蛋白/肌酐比值为0.12g/g（四分位间距：0.07-0.25）。入组后，在9,271人/年的随访过程中，324例患者经历了至少1次住院AKI（AKI 1 50.3%，AKI 2 23.8%，AKI 3 25.9%）。多因素分析发现，每发生一次AKI，尿蛋白/肌酐排泄率升高9%。表明AKI本身就是尿蛋白/肌酐比值增加的独立危险因素，积极探索治疗蛋白尿的措施，可能有望改善AKI的远期预后。
参考文献
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3.Schunk SJ, Zarbock A, Meersch M, et al. Association between urinary dickkopf-3, acute kidney injury, and subsequent loss of kidney function in patients undergoing cardiac surgery: an observational cohort study. Lancet. ; 394(10197):488-496.
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本文来源：江苏省人民医院肾内科
