导语：近日，一则“重磅消息”--28天清除癌细胞，免疫疗法给癌细胞患者带来了新生希望！
火爆的CAR-T是如何杀灭瘤细胞的？带着这个问题，让我们一起进入今天的主题内容。
最前延出品
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闪亮新星”-CAR－T细胞免疫疗法
如果你现在还不清楚CAR-T细胞免疫疗法，那我想你已经被生物圈OUT了CAR-T全称是ChimericAntigenRecetorT-Celllmmunotherapy（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。）
它的原理是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，唯一有所不同的是，它是一种细胞疗法，而不是一种药。对于治疗癌细胞有着显著的疗效，被认为是当下最有前景的肿瘤治疗方式之一。
近日，北大深圳医院血液科主任张红宇团队开展的一项新的免疫细胞治疗临床试验——CAR－T细胞疗法，竟成了癌细胞患者的“最后一根救命稻草”
张红宇 男，汉族，北京大学深圳医院医师，北京大学医学博士，从事血液内科临床与教学工作20余年，擅长各种血液系统恶性疾病及出凝血疾病，对于癌细胞治疗方面积累了丰富的临床经验。已公开发表论文20余篇。
28天清除癌细胞（临床案例）
54岁的程先生是一位确诊为皮肤T细胞淋巴瘤（Sezary综合征）的患者，10多年来，他一直备受疾病的折磨，今年，程先生再次复发，正当程先生生命垂危的时候，一线转机出现了。
4月22日，一份“改装”后的CAR－T细胞输入了程先生体内。28天的时间，他体内的肿瘤细胞从占据80％的皮肤及50％的血液，居然被完全清除干净了，创造了生命奇迹。目前，这名54岁的皮肤T细胞淋巴瘤患者已完全停止所有治疗近一个月，体内癌细胞完全清除，身体状况良好。
同时，这也是全球第一例嵌合抗原受体免疫细胞成功治疗外周T细胞淋巴瘤的病例。
延伸拓展：皮肤T细胞淋巴瘤，是一种起源于免疫细胞（T细胞）的恶性肿瘤。蕈样真菌病则是皮肤T细胞淋巴瘤中最常见的形式，其发展过程缓慢，但可怕的是，多数患者数年内会进展为Sezary（塞萨里）综合征，一旦“进化”成Sezary综合征，病程则会“加速恶化”，2年内存活率不超过20％。
CAR-T治疗的原理
人体内有一系列的细胞，构成了人体内免疫系统，包括产生抗体的B细胞，吞噬异物的巨噬细胞，直接杀灭有害病毒或有害细胞的T细胞（T淋巴细胞等），其中癌细胞却可以伪装成人体的正常细胞，T细胞则会将这些癌症细胞认为是人体自身健康细胞，并不对其进行攻击。
科学家经过修饰从病人体内取出一定数量的T细胞，在体外通过仪器设备进行扩大培养后再注入病人体内，就能够识别特定的癌细胞将其杀死并清除，从而达到治愈癌症的疗效。
CAR-T免疫疗法的演变历史
说起CAR-T疗法，它已有多年的研究历史，只是近几年才被改良使用到临床医学上，在治疗癌细胞的舞台上，CAR-T免疫疗法可以说是闪亮登场，
CAR-T从实验室到临床
▲ 免疫系统中的T细胞与一种特定受体“组合”在一起就是CAR-T
8月30日美国FDA批准了第一个用于癌症的基因治疗方法，即tisagenlecleucel（Kymriah）应用于儿童及年轻成人复发及耐药的ALL患者的治疗。
同年美国FDA第二个批准的细胞疗法，用于成人特定种类的非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫大B细胞淋巴瘤，原发纵隔的B细胞淋巴瘤，转化的滤泡淋巴瘤。
随着抗CD19的CAR-T细胞治疗在ALL中取得的成功，在包括多发性骨髓瘤,淋巴瘤及急性髓系白血病,等其他类型的白血病中也开展了广泛的尝试。
随后的几年，国际上最受关注的临床试验是tisagenlecleucel（诺华CTL019）及Maude等在《新英格兰医学杂志》上发表的tisagenlecleucel的ELIANA临床试验更新结果。
里程碑试验 ZUMA-1
靶向CD19的CAR-T细胞（axicabtagene ciloleucel）治疗复发及耐药的侵袭性B细胞淋巴瘤的ZUMA-1临床试验是该领域的里程碑，（ASH及美国临床肿瘤学会（ASCO）上报告）
该研究共纳入111例患者（弥漫大B细胞淋巴瘤，原发纵隔B细胞淋巴瘤，转化的滤泡细胞淋巴瘤），共101例患者成功制备并接受治疗。
整体来说CAR-T细胞治疗取得了高水平的持续反应，毒副反应方面包括骨髓抑制，CRS及神经系统事件均表现安全。
CTL019：另一种选择
另一项发表在NEJM杂志的研究提供了其他的抗CD19的CAR-T细胞治疗选择（CTL019）共纳入28例复发/耐药的弥漫大B细胞淋巴瘤（14例）及滤泡淋巴瘤（14例）患者，发生严重的CRS反应有5例（18%），≥3级的脑病3例（11%），其中2例呈自限性过程，1例死亡。
CAR-T-中国的LEGEND-2试验
从开始，西安交通大学第二附属医院血液科开展了一项单臂、开放标签的在难治/复发的多发性骨髓瘤患者应用针对B细胞成熟抗原（BCMA）双表位的LCAR-B38M CAR-T细胞治疗临床试验(NCT03090659)。
截止1月总结了45例患者的临床资料：30例获得完全反应（CR为66.67%），10例获得了很好的部分反应（VGPR为22.22%），且治疗反应随着时间的推移而改善。1年OS率为86.36%，EFS为54.89%，PFS率为58.91%。未观察到与剂量有关的不良事件。
与目前国际上已有报道的在难治/复发多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法相比，效果显著且副反应安全可控。
CAR-T细胞免疫疗法的6大挑战
虽然CAR-T细胞治疗在血液病中获得的巨大成功，但仍需更多基础与临床前研究和临床试验的经验积累，同时也面临着许多挑战。
✦找到有效且肿瘤特异性的靶抗原
✦进一步延长患者获益时间
✦明确毒性机理
✦开发更安全高效的CAR-T细胞构建技术
✦完善监管机制
✦控制成本，合理定价
CAR-T应用的安全性
据了解，CAR-T临床应用时首先考虑因素并非大多数人认为的有效性问题，而是安全性问题。目前，比较公认的影响CAR-T安全性问题的因素主要有三个：
✦细胞因子释放综合症（CRS）——也称细胞因子风暴；
✦脱靶效应，即on-target/off-tumor效应；
✦神经毒性。
头号风险则是CRS
根据公开报道称，CAR-T目前的致死事件主要还是CRS。而CRS爆发的原因，特别是快速进展的原因仍是未解之谜。
由来：CAR-T细胞在炎症条件下也可以通过血脑屏障后与当地的癌细胞反应引起局部CRS，导致病人脑水肿死亡。
解决方案：现在看来，在细胞免疫治疗的过程中细胞因子的释放是不可避免的，是否有方法或手段能够减少细胞因子的释放，或者说减弱细胞因子风暴的强度呢？目前，临床上的解决方案并不多。
致命副作用——脱靶效应（on-target/off-tumor）
由来：由于CAR-T抗原的靶向性非常强，无法区分表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞，因此针对表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞，都具有攻击性。
解决方案：目前已有尝试在CAR-T细胞中加入“自杀基因”（或“分子开关”）来做到可控凋亡。例如单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）可使细胞在接受“更昔洛韦治疗” 诱导下死亡。
另一个解决的思路是设计双特异性CAR分子在T细胞活性，来以此减少脱靶效应。
神经系统毒性的发生率比前两者相对低很多
由来：CAR-T细胞进入神经系统，诱发剧烈炎症，引起神经毒性，这些因素会导致患者出现强烈的治疗副作用，包括意识混乱、失语症、反应迟钝、肌阵挛、癫痫等。但严重时也可引起脑水肿，导致病人死亡。
解决方案：目前业内说法是，如果发生神经系统毒性，首选采用激素处理，因为单抗类药物无法快速穿过血脑屏障。
中美CAR-T细胞疗法对比
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗被《科学》（Science）杂志评选为“十大科技进展”之首。的美国血液学会（ASH）年会上，CAR-T细胞治疗在急性淋巴细胞白血病（ALL）中取得了显著疗效的报道亦大放异彩，给血液恶性肿瘤的治疗带来希望之光。
那么在CAR-T细胞治疗领域，到底是中国更胜一筹还是美国独占鳌头？
⊙在实验数量上
中国拔得头筹，相比美国增加133%
⊙研究分布上
美国多点开花，而中国北上广重深投入较大
⊙患者招募
美国参与人数居多，安全性更高
据资料显示，美国与中国分别有6579名和5229名受试者参与CAR -T细胞临床试验。
⊙靶点选择
CD19独占榜首，中美各有侧重
分别占比达到了66.9%（中国）和68.5%（美国）。
⊙治疗效果
美国样本量更大、剂量明确，更有说服力。
总体而言，美国在CAR-T治疗的临床试验中更加规范，而中国在多项癌症中的治疗已经展露峥嵘，这让我们有理由相信：在监管不断推进的情况下，中国CAR-T细胞治疗的前景要比美国更广阔。
我国T细胞淋巴瘤治疗新突破
据了解，自从开始，北京大学深圳医院血液内科就与归气丹生物医药（中山）有限公司合作，开展CAR－T细胞治疗难治性T细胞淋巴瘤的临床研究。经过3年的努力，在前期大量动物试验研究的基础上，合作团队终于找到了CD4这一肿瘤特异性治疗新靶点，终实现了T细胞淋巴瘤治疗新的突破。
跨时代的意义
在过去的几年，美国FDA连续三次通过了三款药物上市，可以说是有着跨时代的意义。
这三款药物分别是：8月底诺华novartis的kymrish,10月凯特kite的yescarta和12月斯巴克医疗spark therapeutics的luxturna。
根据目前国内外公开的文献报道，北大深圳医院此次案例也是全球首例用CAR－T细胞免疫疗法成功逆转皮肤T细胞淋巴瘤的案例，不仅在国际上开启了先河，更是我国在肿瘤临床研究和治疗领域的又一项重大突破。
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我为什么要写这篇文章？
无关吹捧，只是敬畏！是的，太多的吹捧已养成了国人习惯性的否定，我们享受着中国科技进步所带来的福利，享受着一切民族自豪感和现实物质上的进步，但当一项新技术诞生时，我们却习惯性的否定那些默默工作的科研工作者！
曾经看过这样一句话：科研工作者的标签只有冷暖自知！殊不知，他们也是人，也需要被肯定，被赞美！在这里我呼吁更多的人能关注科技科学，理解科研工作者背后的辛酸，对于创新成果，我们既不能过度吹捧，但也要适时赞赏！
如果我们无法做到感同身受，但请不要恶意讽刺！
结语：从中国芯片到自主操作系统、从国内首台医用重离子加速器的诞生到全球首例CAR－T细胞免疫疗法的成功案例，中国科技科学技术发展已得到了质的飞跃。胜不骄败不馁，我国在科学领域不断的总结、学习、实践，才获得了今天的成就，此乃民族之幸，亦是国人之福！
向默默为祖国事业的科研工作者致敬！！！
参考文献：Grupp, S.A., et al., Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, . 368(16): p. 1509-1518
Schuster, S.J., et al., Chimeric Antigen Receptor T Cells in Refractory B-Cell Lymphomas. N Engl J Med, . 377(26): p. 2545-2554........等等
