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免疫检查点抑制剂在癌症治疗中稳扎稳打，多个瘤种逐个攻破，已获FDA批准多个瘤种适应证。基于CheckMate 040和KEYNOTE-224研究，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗获FDA批准用于肝细胞癌（HCC）的二线治疗。美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的KEYNOTE-240研究结果，进一步稳固了帕博利珠单抗的HCC二线治疗地位。在7月18—20日的日本肿瘤内科学会（JSMO）年会上，KEYNOTE-240的亚洲日本数据公布，再次刷新了帕博利珠单抗的良好数据。【肿瘤资讯】特邀中国人民解放军总医院的卢实春教授，就肝癌的免疫治疗现状和前景展开探讨。
卢实春主任医师，教授，博士生导师
现任中国人民解放军总医院肝胆外科主任
中华预防医学会肝胆胰疾病防控专业委员会主任委员
中华医学会器官移植分会肝移植学组、外科学分会肝移植学组委员
北京医学会器官移植分会副主任委员
全军器官移植专业委员会常务委员
中国医师协会器官移植医师专业委员会常务委员
中华肝胆外科杂志副总编
中华外科杂志编委
中华器官移植杂志编委
中华肝脏病杂志编委
中华消化外科等杂志编委
主要研究方向为肝胆外科疾病，肝再生医学，移植学及移植免疫。获得省市级科研成果奖三项，主持国家级省部级以上课题十余项，发表相关论文壹百七十余篇，SCI论文近四十篇。
晚期肝癌治疗困难重重，免疫治疗成功打破僵局
卢实春教授：据全球癌症统计报告显示，在全球范围内，肝癌新发病例84万，死亡78万，发病率和死亡率在所有癌种中分别位居第六位和第四位。中国是肝癌大国，无论是新发病例数还是死亡例数，均占全球的一半以上。而且，中国的肝癌发现迟、分期晚，确诊时仅20%左右的患者可手术切除，对于大多数的肝癌晚期患者来说，现有治疗手段非常有限，而且疗效差强人意，治疗需求远未被满足，亟需新的治疗方法问世。免疫治疗应运而生，为肝癌治疗带来了希望和转机。Ⅱ期研究CheckMate 040和KEYNOTE-224中，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于HCC二线治疗均获得了令人鼓舞的效果，FDA因此批准这两种药物的HCC二线治疗适应证，国内外指南如《NCCN肝细胞癌临床实践指南》和《CSCO原发性肝癌诊疗指南》也将其写入二线治疗推荐。
今年ASCO年会上，以口头摘要形式公布了安慰剂对照的随机Ⅲ期临床研究KEYNOTE-240的结果，帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC的客观缓解率（ORR）达到18.3%，明显高于安慰剂组的4.4%。KEYNOTE-240 18.3%的ORR结果与KEYNOTE-224研究基本一致（KEYNOTE-224 ORR为17%），显示出帕博利珠单抗用于晚期HCC二线治疗的获益，也再次验证了PD-1单药二线治疗HCC的疗效。
KEYNOTE-240结果公布，帕博利珠单抗二线治疗地位再加固
卢实春教授：KEYNOTE-240研究中，帕博利珠单抗与安慰剂比较二线治疗HCC，总生存（OS）和无进展生存（PFS）均有明显临床获益，但未达到既定的统计学意义。我认为，研究没有达到终点并不代表药物无效，从既往的临床研究和实践中，是可以体现出帕博利珠单抗对于肝癌患者的临床获益的，虽然KEYNOTE-240研究在OS和PFS上没有达到统计学意义，但是从具体研究结果来看，死亡风险下降了22%，进展风险下降了28%，而且95%的可信区间高限均小于1，ORR也达到了18.3%，中位缓解持续时间（DOR）达到13.8个月，体现了免疫治疗疗效维持时间长的优势。
该研究的P值未达到统计学意义，我认为原因有以下三点。第一，KEYNOTE- 240研究采用OS和PFS双统计学终点设计并进行了两次中期分析和一次终期分析，这种研究设计使得α值多次被稀释，因此虽然OS和PFS的结果P值分别达到了0.0238和0.0022，但是还是没有达到最初预设的0.0174和0.002，这也提示我们今后的免疫临床研究设计需更加谨慎。第二，KEYNOTE-240的研究后治疗影响了两组的生存差异。在停止研究药物治疗后，安慰剂组有接近一半的患者接受了后续治疗，其中有超过10%的患者使用了免疫治疗，影响了该组的生存结果，因此稀释了两组之间的OS差异，后续的敏感性分析也证实了这一点。第三，接受二线治疗的晚期肝癌患者通常全身状况较差，因此对于免疫治疗的临床获益可能小于一线治疗，这也提示我们免疫治疗应该早用，越早使用的患者全身免疫状况越好，越容易从免疫治疗中获益。从我自身的临床实践中也发现，免疫治疗用于一线的效果非常显著，二线和三线的效果要差于一线治疗。
JSMO出炉亚洲和日本数据，帕博利珠单抗对亚洲人群更友善
卢实春教授：在7月20日刚刚结束的JSMO年会上，KEYNOTE-240 研究公布了亚洲人群的数据。亚洲人群的结果比全球的更好。尤其是日本人群数据，与安慰剂相比，帕博利珠单抗可显著延长晚期肝癌患者的OS 8.2个月（18.6个月 vs 10.4个月，HR=0.494），死亡风险降低51%，延长PFS近3倍（3.9个月vs 1.4个月，HR=0.371），疾病进展风险降低63%（图1）。剔除日本人群的亚洲人群数据也显示好于全球数据，提示帕博利珠单抗在亚洲肝癌患者的获益似乎优于欧美患者（图2）。东西方肝癌患者在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期上具有高度异质性，KEYNOTE-240研究虽然未纳入中国大陆人群，但中国人群与日本人群同为亚洲人群，相比于全球数据，日本的数据对于中国肝癌临床实践更具有借鉴意义。目前以中国人群为主的KEYNOTE-394研究正在入组，已进入最后冲刺阶段，这项研究的结果也非常值得我们期待。
图1. JSMO会议公布的日本亚组的OS和PFS结果
图2. JSMO会议公布的亚洲人群OS数据显示优于欧美
肝癌免疫治疗前景广阔，联合其他手段或可贯穿于肝癌治疗全程
卢实春教授：免疫治疗单药的有效率相对有限，联合治疗是未来的发展方向。其中，免疫治疗联合靶向治疗能达到1+1＞2的效果，或能前推至肝癌的一线治疗。ASCO会议上公布的帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于晚期肝癌一线治疗的Ⅰb期研究，结果令人振奋。在纳入疗效分析的26例患者中，1例完全缓解，10例部分缓解，15例疾病稳定，ORR达到42.3%，疾病控制率（DCR）达100%，PFS达到9.69个月。AACR又对这一研究数据进行了更新，相比于ASCO大会上公布的数据，研究者评价取得客观缓解的患者从11例增加到13例，独立评估委员会按mRECIST标准评价，达到完全缓解的患者有3例，部分缓解15例，ORR高达60%，DCR 为93.3%，该结果展现了免疫联合治疗非常有希望的前景。7月25日美国FDA已经授予帕博利珠单抗与仑伐替尼组合疗法突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的HCC患者。目前，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期HCC的全球Ⅲ期临床试验LEAP-002已经启动，我国约有20个临床研究中心参与了这项研究，结果值得期待。
我认为免疫治疗开启了肝癌治疗的新时代，免疫治疗联合靶向治疗是金搭档，也是未来的发展方向，可能会使肝癌治疗取得突破。目前，我们正进行注册的晚期不可切除肝癌的前瞻性临床研究，以帕博利珠单抗联合仑伐替尼作为BCLC C期肝癌的转化治疗。
此外，免疫治疗与传统的手术、放疗或其他局部治疗联合也是未来的方向，由这些治疗引起的肿瘤细胞坏死崩解过程可释放新的肿瘤抗原，起到免疫增强的效果。
将来，免疫治疗或许不仅可用于晚期肝癌的治疗，也可参与辅助/新辅助治疗，贯穿于肝癌治疗的全程，最大限度地改善患者的生存获益。我认为肝癌系统治疗的未来前景一片光明，有可能加速开启肝癌的临床治愈时代！
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