【引用本文】陈洛海，陈 洁.胰腺神经内分泌肿瘤的药物治疗及其进展[J]. 中国实用外科杂志,,39(9):929-934.
胰腺神经内分泌肿瘤的
药物治疗及其进展
陈洛海，陈 洁
中国实用外科杂志,,39(9):929-934
摘要
胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）的发病率在不断升高。20%～64%的pNENs在确诊时已发生远处转移，而功能性肿瘤在pNENs中相对多见。因此，药物治疗在pNENs中具有非常重要的地位。生长抑素类似物（SSAs）是pNENs的主要治疗药物之一，新一代的SSAs尚不足以取代兰瑞肽水凝胶或长效奥曲肽用于治疗增殖指数较低且生长抑素受体表达阳性的胰腺神经内分泌瘤（pNET）；依维莫司和舒尼替尼是目前被推荐用于pNET的两种靶向药物，其他靶向药物在pNET中也已逐渐开展临床试验，部分药物已进入Ⅲ期临床试验；化疗主要用于生长速度较快的pNET及分化差的神经内分泌癌（NEC），新方案临床试验多针对NEC；肽受体放射性核素治疗（PRRT）在生长抑素受体表达阳性的pNET中可能具有重要治疗价值；pNENs的免疫治疗临床试验的初步结果并未显示出非常好的疗效；联合不同药物或方案治疗pNENs尚处于早期探索阶段。总之，pNENs药物治疗虽已取得较大的进展，但很多治疗药物尚处于试验阶段，距离临床应用尚远。
作者单位：中山大学附属第一医院消化内科，广东广州510080
通信作者：陈洁，E-mail：chen0jie@
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）的发病率在不断上升，美国流行病学研究提示，NENs的年发病率在过去40年中上升6.4倍，达6.98/10万人，其中，胰腺是NENs最好发部位之一［1］。与其他部位NENs相比，胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）有较独特的特征，最显著的特征包括：（1）功能性NENs在胰腺相对多见，最常见的为胰岛素瘤、胃泌素瘤和胰高血糖素瘤，而血管活性肠肽瘤、促肾上腺皮质激素瘤、生长抑素瘤则较罕见［2］。（2） G3级神经内分泌瘤（G3 neuroendocrine tumor，G3 NET）较好发于胰腺。G3 NET是指Ki-67和（或）核分裂像数达到G3级诊断标准，但肿瘤的分化程度较高的神经内分泌瘤［3］。根据这一新的分类标准，分化差的胰腺神经内分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma，pNEC）实际上非常少见，占比＜10%［4］。尽管根治性切除原发灶是pNENs的首选治疗方案，然而，20%～64%的病人在确诊时肿瘤已经局部进展或发生远处转移而失去根治性切除的机会［4-5］，且部分病人的肿瘤为功能性的，即使是能采取根治性手术切除，围手术期也需要药物控制激素相关症状。因此，药物治疗在pNENs综合治疗中占据非常重要的地位。同时，由于pNENs发病率相对较高且疾病特征较为独特，pNENs的药物临床研究一直是NENs较为活跃、进展较迅速的领域。本文总结pNENs药物治疗方面已发表或正在开展的较有前景的临床试验，探讨pNENs药物治疗进展。1 抗肿瘤分泌药物治疗进展对于缓解功能性pNENs激素相关症状的治疗，通用治疗方式是采用生长抑素类似物（somatostatin analogues，SSAs）和（或）干扰素α-2b（interferon α-2b，IFN-α2b）抑制肿瘤过度分泌激素。SSAs为首选治疗药物，在SSAs疗效不佳时可改用或联用IFN-α2b［2］。对于特定的功能性pNENs，尚有特定的治疗药物。具体而言，胃泌素瘤病人的Zollinger-Ellison syndrome（卓-艾综合征）可通过质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）来控制；对于胰岛素瘤（insulinoma）病人，SSAs在抑制肿瘤分泌胰岛素的同时，可能同时更强抑制了胰高血糖素等升糖激素的分泌，进而在某些病人可能导致更严重低血糖发作。因此，胰岛素瘤病人须慎用SSAs，对于低血糖病人，建议首先采用可以直接抑制胰岛素分泌的二氮嗪治疗以升高血糖；对于异位促肾上腺皮质激素瘤（adrenocorticotropinoma，ACTHoma），由于其激素相关表现-库欣综合征主要由于肾上腺皮质受ACTHoma异位分泌的ACTH刺激而过度分泌糖皮质激素引起，因此，使用美替拉酮等能抑制糖皮质激素合成的药物，可缓解胰腺异位ACTHoma病人的库欣综合征［2］。2 抗肿瘤增殖药物治疗进展
2.1 生物治疗 主要用于分化好的pNET，包括SSAs和IFN-α2b。其中，IFN-α2b已较少用于pNET抗肿瘤增殖治疗，而SSAs是晚期pNET的重要治疗药物。同时，SSAs由于副反应相对较少，目前已被欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）及美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐作为增殖指数较低（Ki-67＜10%）的生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）表达阳性的pNET首选治疗药物［6-7］。
SSAs主要包括两大治疗药物——兰瑞肽水凝胶和长效奥曲肽。，PROMID研究首次证实，长效奥曲肽能显著延长晚期中肠NET病人无进展生存期（progression-free survival，PFS）［8］。随后，CLARINET研究证实了兰瑞肽水凝胶不仅能显著延长晚期无功能性肠道NET病人PFS，亦能延长无功能性pNET病人PFS［9］。尽管长效奥曲肽在pNET中未进行过前瞻性随机对照临床研究，但鉴于长效奥曲肽和兰瑞肽水凝胶作用机制类似，均通过与SSTR2和SSTR5受体结合而发挥抑制肿瘤增殖的作用，因此，长效奥曲肽也被广泛用于pNET。一项针对转移性pNET的回顾性研究发现，长效奥曲肽在Ki-67较低（＜10%）的病人中有较高的疾病控制率及较长的肿瘤进展时间（time to tumor progression，TTP）［10］。有多中心回顾性研究也提示，长效奥曲肽在我国pNET人群中中位TTP可达20.2个月［11］。
近年来，新一代SSAs帕瑞肽（pasireotide）研发成功。与第一代SSAs相比，帕瑞肽能同时结合SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5，或能发挥更加广泛的抗肿瘤分泌和抗肿瘤增殖作用。Ⅲ期临床试验提示，在中肠NET中，与长效奥曲肽相比，长效帕瑞肽能延长病人PFS（68个月vs. 11.8个月，P=0.045）［12］。然而，无论在中肠NET还是在pNET中，帕瑞肽治疗的病人发生血糖升高的比例均较高（可高达79%），显著高于奥曲肽治疗的病人［12-13］。因此，目前并不推荐长效帕瑞肽取代兰瑞肽水凝胶或长效奥曲肽作为增殖指数较低的SSTR表达阳性的pNET病人的治疗药物。
2.2 靶向治疗 目前用于pNET的靶向药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂依维莫司和酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）舒尼替尼。前瞻性随机对照研究提示，与安慰剂对比，依维莫司和舒尼替尼能显著延长晚期pNET病人的PFS，中位PFS分别为11.0、11.4个月［14-15］。同时，依维莫司和舒尼替尼均能为pNET带来总生存（overall survival，OS）的提升，中位OS分别为44.0、38.6个月［16-17］。因此，依维莫司和舒尼替尼被推荐用于晚期不可切除的G1/G2级pNET。由于依维莫司和舒尼替尼相对SSAs副反应较大，因此，在肿瘤阳性表达SSTR的pNET病人中，这两种靶向药物一般作为SSAs治疗后进展的二线治疗；而在肿瘤SSTR表达阴性的pNET病人中，亦可将靶向药物作为一线治疗药物［6］。在中国人群中，多中心回顾性研究提示舒尼替尼治疗晚期pNET病人的TTP和中位OS分别为15.3、47.5个月［18］，然而35.2%病人因药物副反应须从37.5 mg/d减量至25 mg/d。对于依维莫司在中国人群中的最佳剂量尚需要进一步研究。
由于pNET具有血供丰富的特点，因此，抑制肿瘤血管形成的靶向药物研发一直是pNET药物领域的热点。继舒尼替尼之后，pNET的新型TKIs靶向药物临床试验也在不断开展。目前pNET中TKIs药物进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验的包括帕唑帕尼、卡博替尼、索凡替尼和仑伐替尼等。对于帕唑帕尼，Ⅱ期临床试验提示帕唑帕尼治疗的pNET 客观反应率（objective response rate，ORR）为18.9%～21.9%［19-20］，但其PFS并不显著优于舒尼替尼和依维莫司（9.1个月vs.11.4个月vs.11.0个月）这些靶向药物［20］；与舒尼替尼相比，卡博替尼的主要区别在于其能同时抑制c-MET。在基于RIP-Tag2自发形成pNET的小鼠模型的研究发现，舒尼替尼治疗后虽能降低肿瘤负荷，却引起c-MET表达增加进而引起肿瘤侵袭和转移增加，对c-MET进行同期抑制，可显著增强舒尼替尼治疗效果并减少肿瘤侵袭和转移［21］。基于这一临床前研究结果，卡博替尼被尝试用于pNET中，Ⅱ期临床试验提示卡博替尼在pNET中有较好的疾病控制率（90%，18/20）［22］，目前Ⅲ期临床试验正在进行；索凡替尼是由我国医药公司自主研发的新型TKIs，可同时抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial factor receptors，VEGFRs）、成纤维生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF-1R）等，在pNET中的Ⅱ期临床试验亦提示良好的疾病控制率（92.9%）［23］，后续Ⅲ期临床试验也在进行；最新的仑伐替尼Ⅱ期临床试验结果提示，即使是前期经过依维莫司和舒尼替尼治疗，仑伐替尼治疗仍可使pNET病人获益，总体ORR和PFS分别为40%和15.8个月［24］。因此，仑伐替尼也是非常有前景的靶向药物。除了一系列TKIs药物，传统的非TKIs抗肿瘤血管形成的靶向药物尚有血管内皮生长因子抗体贝伐单抗。在一项中肠NET的Ⅲ期研究中，与干扰素相比，贝伐单抗未能显著延长病人PFS［25］；而在pNET中，Ⅱ期临床试验初步结果提示，与依维莫司单药（ORR：12%；PFS：14个月）相比，依维莫司联合贝伐单抗（ORR：31%；PFS：16.7个月）有较高的ORR且能延长病人的PFS［26-27］。但该研究的最终结果尚未正式发布，贝伐单抗在pNET中的地位尚需更多研究证实。
目前在pNET中针对其他新靶点的药物临床试验，包括PI3K/mTOR双靶点抑制剂 BEZ235、细胞周期依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6型抑制剂Palbociclib及组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂Entinostat等。有研究提示，依维莫司继发耐药与mTOR上游PI3K信号通路过度激活密切相关，临床前研究提示，同时靶向抑制PI3K和mTOR较单独抑制mTOR具有更加显著的抑制肿瘤增殖作用［28］。但后续的临床试验却以失败告终，主要原因在于PI3K及mTOR双靶点抑制药物严重的副反应［29］。在pNET中，细胞周期信号通路相关蛋白CDK4、CDK6等过度表达，临床前研究提示，CDK4/6抑制剂可显著抑制pNET动物模型肿瘤生长［30］；进一步的Ⅱ期临床试验结果提示，55%的pNET病人经CDK4/6抑制剂Palbociclib治疗后肿瘤达到稳定（stable disease，SD）［31］。此外，DAXX/ATRX基因是pNET第二常见的突变基因，此类基因突变可引起肿瘤细胞端粒长度改变并引起染色体不稳定［32］，进而使HDAC过度激活［33］，而这种激活可被HDAC抑制剂所抑制。临床前研究提示，HDAC抑制剂Entinostat可显著抑制pNET细胞活性［34］，后续Ⅱ期临床试验（NCT03211988）已经在开展。
2.3 化疗 目前指南推荐用于pNENs的化疗方案主要有3种：（1）以替莫唑胺为基础的化疗方案，如替莫唑胺联合卡培他滨。（2）以链脲霉素为基础的化疗方案。（3）以铂类为基础的化疗方案，如顺铂联合依托泊苷。前两者主要用于分化良好而生长速度相对较快的pNET，而铂类为基础的方案主要用于pNEC。事实上，这3个方案用于pNENs并非基于证据级别较高的前瞻性随机对照研究，但这些方案的疗效被多项较大样本量的回顾性研究所证实［35-36］，因此，被欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）及美国国家癌症网络（NCCN）指南推荐用于pNENs［6-7］。近期，一项前瞻性随机对照研究对比了替莫唑胺单药与替莫唑胺联合卡培他滨（CAPTEM方案）在pNET中的疗效［37］。初步研究结果提示，与替莫唑胺单药对比，CAPTEM方案能显著延长病人PFS（14.4个月vs.22.7个月，P=0.023），该研究的最终结果有望为CAPTEM方案用于pNET提供高级别的证据。
2.4 肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT） PRRT的原理为通过注射放射性核素（如90Y或177Lu）标记的SSAs进入体内，携带核素的SSAs可被高表达SSTR的肿瘤细胞结合并内吞，核素进入肿瘤细胞释放射线杀伤肿瘤细胞。近期一项前瞻性随机对照临床研究证实PRRT能显著延长表达SSTR的晚期中肠NET病人PFS［38］。虽然目前尚无针对pNET的PRRT的前瞻性随机对照研究，但多项回顾性研究提示，在SSTR表达阳性的pNET中，肿瘤对PRRT有较高的反应率（55%～80%）［39-42］。因此，目前指南亦建议，在经SSAs或靶向药物治疗失败后的SSTR表达阳性的pNET病人中，可尝试使用PRRT［6］。
2.5 免疫治疗 NENs的免疫治疗尚处于早期临床试验阶段，单药试验药物主要为PD-1单抗，联合试验方案尚有PD-1 （programmed death-1） / PD-L1 （programmed death -ligand 1）单抗与CTLA-4 （cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4）抗体联合。从现有临床试验结果来看，以PD-1单抗为代表的免疫治疗在Merkel细胞癌中取得了很好效果，ORR达到56%，6个月无进展比例为67%［43］；在小细胞肺癌也有较好疗效，ORR为10%～33%［44-45］；然而，在胃肠胰NENs中，PD-1单抗单药治疗的疗效不甚理想，总体ORR低于10%［46-47］。已有研究初步探讨了pNENs中一些免疫治疗潜在标记物的表达情况，总体而言，在pNENs中，尤其是分化良好的pNET，肿瘤微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）及PD-L1表达较少，肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）较低［48-49］。这可能与pNENs对免疫治疗疗效较差有关，未来需要对pNENs免疫微环境更深入的探讨。
2.6 联合治疗 包括不同类型治疗药物或同种类型不同治疗药物联合使用，如化疗联合靶向治疗、不同靶向药物联合治疗、PRRT联合化疗、免疫治疗联合靶向治疗等。一项随机对照研究对比PRRT单独或联合卡培他滨治疗胃肠胰NET的疗效及副反应，该研究发现，与PRRT治疗对比，PRRT联合卡培他滨并不显著增加副反应，但有延长胃肠胰NET病人PFS及总生存期（overall survival，OS）的趋势，但这一差异无统计学意义［50］。另外一项随机对照研究对比依维莫司单药或联合长效帕瑞肽治疗晚期pNET的疗效，但该研究结果显示，与依维莫司单药治疗对比，联合治疗并未能延长病人PFS［51］。目前尚有不少其他联合治疗的临床试验正在开展，例如，一项Ⅱ期前瞻性随机对照研究探讨PD-LI单抗Atezolizumab与贝伐单抗（clinicaltrials编号：NCT03074513）。然而，这些联合治疗能否最终改善病人预后以及如何选择最佳联合治疗方案尚待更多研究。
3 展望
pNENs的发病率在不断上升，过去10余年中，针对pNENs的药物治疗虽然取得了一定进展，然而依然存在很多局限。一方面，尽管部分药物被证实能延长pNENs病人PFS，但并非所有病人均对这些药物治疗有反应，而目前缺乏有效的标记物用于预测药物对肿瘤的有效性。因此，临床需要研究如何使用影像联合分子标记物来优选合适某类药物治疗的病人，从而优化现有药物的临床应用；另一方面，由于pNENs异质性较高，发病机制复杂，很多潜在治疗靶点尚需要进一步探索，在此基础上有可能研发出新型抗肿瘤药物。
（参考文献略）（-08-15收稿）
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