3月21日，肝癌直播专场再次开启，本期直播由哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的张艳桥教授担任主持，天津医科大学肿瘤医院的李强教授做出了“肝癌系统治疗新思考”的讲课，大连医科大学附属第一医院的谭广教授就“肝癌药物联合治疗模式探讨”展开了深入分析。
肝癌系统治疗新思考
系统治疗备受关注，中国分期更具临床指导意义
天津医科大学肿瘤医院的李强教授指出，回顾肝癌治疗由过去的手术为主发展到以手术为中心的综合治疗，再到现在手术与综合治疗并重的精准化、个体化治疗，患者从中不断获益。近十年来肝癌的研究重点主要聚焦于以下几个方面：第一，寻找小肝癌最有效的治疗方法。第二，尽可能提高有血管侵犯和多发肿瘤患者的5年生存率，并使患者得到最大获益。第三，探索扩大肝移植的适应症，让更多患者获益。第四，如何在临床上有效的实施肝癌的综合治疗？如何有效的贯穿并有序的实施靶向、TACE、化疗和免疫治疗等联合治疗，使中晚期或高危复发的患者真正获益？
我国与欧美国家HCC患者在临床分期及治疗策略等方面显着不同。虽然肝切除术是目前HCC重要的治愈性手段，但是我国的大多数患者就诊时疾病已处于晚期，相当一部分患者存在潜在的慢性肝病和/或肝硬化，限制了手术治疗比例，加之肝切除术后复发率高，因此，以提高可切除性和降低复发率为目的的新辅助和辅助治疗策略带来的益处广受关注。在精准医疗的时代，为患者制定合适治疗方案的前提是先对其进行合理地分期。
目前国际上公认的经典分期为巴塞罗那（BCLC）分期，将肝癌分为了极早期、早期、中期、晚期和终末期五个阶段，其优点在于在国际期刊发表论文时具有普遍适用性，但该分期主要从生物学行为方面出发，仅推荐对可治愈的患者行手术治疗，而未包括手术可改善预后的这部分患者，因此该分期标准在临床实践中的实用性并不高。基于此，我国的新版规范对中晚期HCC的系统治疗进行了更新，依据我国具体国情及实践积累, 将肝细胞癌划分为不同期, 并推荐不同的分期应选择不同的治疗。
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从索拉非尼上市，到舒尼替尼折戟，再到《原发性肝癌诊治规范（版）》推荐FOLFOX4方案，以及仑伐替尼的批准应用，肝癌的综合治疗探索走过了非常艰苦的过程，新药物的出现也为肝癌的治疗带来了更多新希望。我们希望肝癌治疗能参考乳腺癌、肺癌和结肠癌的治疗模式，通过新辅助治疗等综合治疗手段为肝癌患者创造手术条件，提升术后生存期及5年生存率。
《原发性肝癌诊疗规范（版）》中对于病灶超过4个或者血管侵犯、肝外转移患者的靶向治疗，索拉非尼和仑伐替尼都作为一线推荐药物。对于治疗药物做明确规定，这也是综合治疗、个体化治疗和精准治疗理念的具体体现。然而，无论是索拉非尼还是仑伐替尼临床应用过程中，都没有对患者进行分层，我们仍不清楚哪些患者用药后会获益。因此，将来新版规范的目标是寻找出可以指导用药的分子标志物。已有多项临床研究表明，系统治疗使晚期HCC一线系统治疗的患者ORR获得显着提高，这对中晚期患者的转化治疗以及高危复发患者的治疗都是非常重要的进步。
新辅助治疗可实现肝癌的降期/转化治疗，靶向治疗占据重要地位
《原发性肝癌诊疗规范（版）》指出，对于不可切除肝癌，术前TACE、外放射等治疗可能促进肿瘤降期从而使部分病人获得手术切除的机会，降期后切除的肝癌病人可能获得较好的长期生存。我国绝大多数患者诊断时已为中晚期，可手术切除的患者仅占一小部分。对于不可手术的肿瘤，TACE是目前最常用的降期治疗手段，约有20%的患者经TACE治疗后转化为可手术。
ALPPS能够在9天内使FLR体积增长74%，也可为患者提供更多的R0切除机会。降期后行手术治疗，原发性肝癌患者ALPPS术后2年存活率为65%，无瘤存活率达到46%。此外，靶向治疗具有起效快、特异性强、不良反应少等优点，且可有效缩小肿瘤体积，有望成为新兴的转化治疗方式，目前如何使靶向药物发挥最大的作用是临床医生和科研工作者面临的最大的问题。
术后辅助治疗尚未达成共识，仍有大量问题值得思考
对于肝癌术后辅助的全身化疗方案，目前尚未达成共识。研究发现，对于术后多结节伴MVI等高复发风险的患者建议考虑术后辅助治疗。而对于无高复发风险的患者，不恰当的辅助治疗（如TACE）可能损害残余肝脏，导致肝功能恶化，预后更差，甚至增加肝外转移的发生率，因此，识别复发高危人群是探索更有效术后防复发的干预策略。目前认为血清AFP是肝移植术后复发预测因素，也有人提出术后TACE辅助治疗可显着降低中高危HCC患者的复发风险。
STORM研究认为，对于排除高AFP及MVI的患者，索拉非尼辅助治疗并未增加生存获益。石明教授及其同事开展的一项随机、开放标签的临床试验旨在明确靶向药物联合HAIC治疗肝细胞癌累及门静脉时的疗效和安全性。研究结果显示，治疗累及门静脉的HCC患者时，索拉非尼联合FOLFOX方案的肝动脉灌注化疗（HAIC）对比索拉非尼单药可改善总生存期（OS），且毒性作用可耐受，但其对远期生存率的影响仍在观察中。
总之，肝癌的系统治疗在近年来取得一系列突破进展，客观缓解率有了较大的提高，但是相比之下乳腺癌、肺癌和结肠癌的肝转移，仍未达到预期目标，如何做好相关工作是临床和科研工作者下一步的重点。随着靶向药物免疫治疗的发展，肝癌的降期和新辅助治疗有了更多的选择，如何优化和选择是值得我们思考的问题。靶向药物联合免疫治疗是HCC的研究热点，如何延长患者的生存期，真正做到让靶向药物治疗和免疫治疗起到应有的作用是下一步研究的重点。
肝癌药物联合治疗模式探讨
HCC免疫治疗单药疗效有限，联合治疗受到广泛关注
来自大连医科大学附属第一医院的谭广教授提出，免疫治疗是肝癌领域研究的热点，被越来越多的关注。但是前期的临床研究结果发现免疫治疗单药的有效性并不高，客观缓解率均在20%以下，因此，免疫治疗与靶向药物的联合治疗模式得到了更多的关注。众所周知，肝脏是一个“免疫特惠器官”，具有诸多的免疫抑制细胞群，在正常生理条件下保护肝脏不受到自身免疫系统的损伤。在HCC的情况下，免疫细胞抑制了对肿瘤抗原的免疫反应，导致HCC的免疫逃逸。机体的抗肿瘤免疫反应是一个非常复杂的过程，抗原被释放以后，刺激激活效应T细胞向肿瘤组织迁移、浸润，最后杀伤肿瘤。在过程当中，会产生激活以及抑制的环节，免疫检查点抑制剂是消除免疫抑制效应的有效选择。目前免疫检查点抑制剂的制备策略主要包括两个方面。
活化的T细胞表面表达的PD-1分子与抗原递呈细胞的PD-L1结合以后，在正常生理情况下可抑制T细胞的过度活化并维持免疫的稳态。肿瘤细胞也是会特异性的表高表达PD-L1，它与T细胞表面的PD-l结合以后就抑制了T细胞的正常活化，实现肿瘤的免疫逃逸。PD-1、PD-L1免疫检查点抑制剂降低肿瘤对机体造成的免疫逃逸反应。代表药物有PD-1抑制剂包括O药和K药，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗等。
第二，CTLA-4与CD28都由T细胞表面表达，其与抗原递呈细胞表面的CD80/86竞争性的结合。CTLA-4与 APC表面的CD80/86结合以后，可阻断免疫激活的途径，影响T细胞的激活。因此，CTLA-4抗体的制备可有效的抑制这个免疫抑制途径，代表药物有CTLA-4抗体伊匹木单抗。CTLA-4抗体已于被FDA批准，PD-L1单抗也分别于至间被FDA及CFDA批准。在几项备受关注的临床研究中，无论是纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，还是卡瑞利珠单抗，单药在HCC中的ORR值均小于20%，疗效均不如索拉非尼，单药的客观缓解率仍旧无法达到满意的效果，没有被ESMO、NCCN等权威指南作为二线单药治疗推荐。开始，肝癌治疗逐渐进入到免疫联合治疗时代。
免疫治疗与靶向药物的联合治疗模式带来希望
靶向联合免疫治疗是目前较多采用的联合治疗模式，我们期待二者的联合能够达到1 1大于2的效果。其中最具代表性的研究有三个，分别是贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗的IMbrave 150研究、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的“双艾”组合研究和仑伐替尼联合帕博利珠单抗的KEYNOTE 524研究。IMbrave 150是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼治疗晚期不可切除HCC的Ⅲ期研究，也是唯一一个获得良好疗效的III期临床研究，被誉为继仑伐替尼上市以后的又一里程碑事件。阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的“双艾”组合I期研究入组病例仅16例，但治疗效果显着，16例可评估患者的ORR达50.0%，DCR达93.8%，联合治疗的效果非常值得期待，该组合可能会进一步进行Ⅱ期和Ⅲ期临床研究。
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KEYNOTE 524研究是仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除HCC的Ⅰb期研究。该研究共纳入100例患者，结果发现随着治疗时间的延长，绝大多数肿瘤体积缩小，且效果持续存在。ESMO最新数据显示，研究者根据mRECIST标准评价ORR（包含未确认缓解）达44.8%，DCR达83.6%。基于Ⅰ期研究良好的效果，仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于进展期HCC一线治疗的Ⅲ期临床研究正在进行，目前患者正在招募中，预计结束时间为7月，我们期待该组合能在Ⅲ期临床研究中取得一样好的疗效。
此外，仑伐替尼联合纳武利尤单抗治疗不可切除HCC的Ib期研究Study117也已经步入临床，初步的结果发现绝大多数患者肿瘤体积缩小，且随着时间延长，效果持续存在，安全性也较好，毒副作用均可控。二线靶向药物瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC的Ⅰb期研究结果得到的疾病缓解率为26%。
仑伐替尼与免疫治疗实现强强联合，临床决策两步走应对不容忽视的副反应
通过对上述联合治疗的研究进行总结，可看出仑伐替尼联合免疫治疗的方案具有更高的ORR及更长的PFS时间。仑伐替尼为新型酪氨酸酶抑制剂，具有多靶点抗血管生成及抗肿瘤效应，可通过下调肿瘤相关巨噬细胞，上调细胞毒性T细胞调节免疫活性，促进NK细胞的活化及浸润，增强抗肿瘤免疫。减少免疫抑制的同时增加免疫激活这两条途径重塑了免疫微环境，联合PD-1以后增加了整体的治疗效果，实现免疫调节的强强联合。
对于临床研究我们在关注结果的同时，也要关注患者用药的临床反应。免疫检查点抑制剂在改善患者预后的同时，往往会引起免疫相关性不良反应（irAEs）。同时需要特别注意的是，靶向药物和免疫治疗不良反应会发生重叠，即起始用联合治疗时，我们往往无法判断不良发生的来源。不良反应的重叠是联合治疗的一大挑战，因此联合治疗需要同时对两种单药进行安全性评估，这也对临床实践提出了更高的要求。
为避免不良反应谱系重叠，清晰判断不良反应来源，目前建议为不同患者提供更适合的治疗选择，临床决策应该分成两步走。行仑伐替尼先期治疗，若仑伐替尼疗效好，可以继续使用仑伐替尼单药的治疗，在适当的时候增加免疫治疗。若仑伐替尼的疗效相对有限，推荐增加免疫治疗或者调整治疗方案。要强调的是，联合治疗一定是目前以及将来对于晚期肝癌系统性治疗的一个方向。
多种联合治疗方案正在探索，是晚期肝癌的必然趋势
除了上述靶向联合免疫治疗的探索以外，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫方案治疗晚期肝细胞癌患者的I期临床研究CheckMate 040研究结果表明总体客观缓解率超过了30%。免疫联合化疗方面，抗PD-1 抗体卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX全身化疗作为进展期肝细胞癌或胆系肿瘤的一线治疗的II期临床研究表明可以耐受，为HCC和胆管细胞癌患者提供了一个有希望的治疗选择。这些处在不同阶段的联合治疗临床研究表明，联合治疗是未来晚期肝癌治疗的必然趋势。需要注意的是，临床上进行选择时，我们往往需要兼顾药物的特点和作用机制。在选择联合方案时，除了考虑临床疗效以外，其毒性反应也要进行严密监管。
总之，肝癌的免疫联合治疗逐渐被重视，也是未来治疗的趋势。虽然单药的疗效有限，但无论是免疫联合靶向治疗、双免疫联合治疗、免疫联合化疗、免疫联合TACE还是免疫联合放疗等的联合治疗，在未来都很有前景。此外，我们在进行临床决策的同时，也需要平衡药物的毒性反应及临床疗效之间的关系。我们也期待在不远的将来更多Ⅲ期临床研究能够获得成功，造福更多的晚期肝癌患者。
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（来源：《肿瘤了望》编辑部）
