【综述】进袭性垂体瘤的生育问题3：无功能腺瘤 促甲状腺激素腺瘤 进袭性垂体瘤的生

《Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders》杂志 1月 27日在线发表巴西的Marques JVO , Boguszewski CL撰写的综述《进袭性垂体瘤的生育问题Fertility issues in aggressive pituitary tumors.》（ doi: 10.1007/s11154-019-09530-y. ）。

图1不同类型进袭性垂体瘤患者性腺功能减退和不孕症的机制。功能性或无功能性垂体大腺瘤可通过局部肿瘤扩大而压迫正常垂体前叶组织或垂体柄，破坏性腺功能和生育能力，导致垂体功能减退和高泌乳素血症。肿瘤过度分泌PRL、GH、ACTH和/或TSH可导致下丘脑-垂体作用和全身性表现，从而可能导致生育能力下降。此外，控制肿瘤生长和不恰当的激素分泌的多种治疗方法也可能干扰生殖。虽然放疗有负面影响，但手术和化疗可以恢复或恶化性腺功能和生育能力。

2.4无功能垂体腺瘤(NFPA)

无功能垂体腺瘤（NFPA）不孕症的机制与肿瘤扩大、垂体柄受压迫所引起的高泌乳素血症、垂体激素缺乏以及手术或放疗的后遗症有关。手术是减轻NFPA的肿块占位效应的主要选择，但其在恢复垂体功能和生育能力方面的疗效尚不确定。在一项721例无功能垂体腺瘤（NFPA）患者的研究中，该组76.6%的患者术前性腺功能减退，67.7%的患者术后有持续性腺功能减退。另一组中，26.7%的患者术后性腺功能减退有所改善，而术后11.3%的患者出现新发性腺功能减退。总的来说，15%-50%接受手术的患者可以恢复一项或多项垂体激素缺乏，三分之二的患者的高泌乳素血症会得到解决。相反，在不同的研究系列中，有2%到15%的患者的垂体激素在术前正常的情况下，有新出现的激素缺乏。对NFPA使用卡麦角林和生长抑素类似物进行药物治疗，预计不会促进显着的肿瘤缩小，从而恢复性腺功能和生育能力。以往的放疗增加发生垂体功能低下的风险，降低了受孕和妊娠的机会。

想要怀孕的患有大腺瘤的女性应该在妊娠前进行密切的监测，因为在最近回顾的9例NFPA患者中，有5例报告妊娠期有肿瘤增大的症状。但在某些情况下，临床表现可能与妊娠期的生理性泌乳素细胞增生有关，而与NFPA的生长无关，多巴胺激动剂给药可减轻症状。妊娠前的另一个担忧与NFPA患者的TSH、ACTH和GH缺乏有关，因为对垂体功能低下的患者，足够的激素替代似乎对自发受孕和辅助生殖都至关重要。

2.5促甲状素细胞腺瘤

分泌促甲状腺素（TSH）的垂体腺瘤(甲状腺瘤)罕见，文献报道的约450例，估计患病率为每百万人1例。从8岁至84岁的男性和女性中都有报道，以五、六十岁年纪的为主。在诊断时大多数的促甲状腺素腺瘤是巨大的，侵袭性的，出现肿块扩大的体征和症状，包括颞侧视野缺损，以及甲状腺肿大和甲状腺功能亢进的临床表现。性腺轴最常受到影响。且三分之一有单纯促甲状腺素腺瘤的女性出现月经紊乱。肿瘤的肿块效应和甲状腺机能亢进本身都会影响生育能力，对男性和女性的影响是一样的。然而，与其他进袭性肿瘤一样，自发性妊娠也会发生，并且有4例发生在患有巨大的侵袭性分泌TSH的垂体大腺瘤的女性。其中2例为单纯促甲状腺素腺瘤，2例为TSH + PRL混合性腺瘤。有两例在怀孕前切除了部分肿瘤。一例患者在接受放疗时怀孕。三例女性正在接受生长抑素类似物的治疗；在一例有双胎妊娠的患者，一直维持生长抑素类似物到分娩，而在另一例患者，在妊娠头两个月就停止使用生长抑素类似物。有一例患者，在妊娠第六个月由于肿瘤扩大重新启动药物治疗。仅对一例患者在孕27周进行过经蝶切除术（TSS），以缓解视野缺损。尽管在妊娠期间表现出明显的进袭性，并且需要不同的方法来控制促甲状腺素腺瘤，但所有的孕女都顺利分娩出健康的婴儿，没有发生母体或胎儿的副反应。此外，这些病例报告指出，即使存在非常大且具有进袭性的分泌TSH的肿瘤，仍可维持生育能力，并能自发性妊娠。

3针对进袭性垂体瘤和生育能力的新疗法

新疗法已经被用于对手术、放疗和常规药物的标准化治疗产生抵抗性的进袭性垂体瘤和垂体癌患者。在这些新的治疗方法中，替莫唑胺（TMZ）是最常用的选择，三分之一的患者表现出部分或完全的放射影像学反应，五年的生存率有所升高。对替莫唑胺（TMZ）的反应，临床上功能性肿瘤通常优于无功能性垂体腺瘤（NFPA）。尚未见关于TMZ对进袭性垂体瘤患者性腺功能和生育能力的影响研究。在一小组新诊断或复发的恶性胶质瘤患者中，经TMZ治疗6个月后发现TMZ可引起精子的变化。虽然不能从这项研究中得出确切的结论，但其结果警告了该药物对生殖的潜在负面影响。另一方面，如果TMZ促进了垂体腺瘤的明显缩小，则可以预期生育能力的改善。值得注意的是，在化疗期间和化疗后，女性6个月，男性1-2年有必要采取避孕。难治性垂体肿瘤的治疗方案包括其他的细胞毒性药物、肽受体放射性核素治疗、血管内皮生长因子受体靶向治疗、酪氨酸激酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂靶向治疗、以及免疫检查点抑制剂。由于这些药物的毒副作用通常是相关的，建议今后的研究要解决这些药物对渴望受孕的进侵袭性垂体瘤患者的性腺功能和生育能力的影响。

4进袭性垂体腺瘤患者恢复生育的治疗

进袭性垂体腺瘤患者恢复生育能力的最初方法是控制肿瘤肿块，使功能病变的超量激素水平恢复正常，并在出现垂体激素缺乏症的情况下进行恰当的激素替代治疗。特别是，生长激素缺乏症似乎是垂体功能低下的患者妊娠率低的一个主要原因。GH直接作用于卵泡成熟，通过IGF-I，其可增强LH和FSH对卵巢颗粒细胞的作用。在男性，生长激素调节促性腺激素的分泌和反应、性腺分化、类固醇生成，和配子发育。因此，生长激素治疗可能会增加生长激素缺陷症患者的受孕几率，应该予以充分利用。重要的是，收集的30多年生长激素缺乏症（GHD）成人生长激素替代治疗的数据，证实这种治疗方法在垂体肿瘤再生长或继发性肿瘤的风险发生方面的安全性。

克罗米芬是一种已知的选择性雌激素受体调节剂，对有完整的下丘脑-垂体轴的患者有效。它替代从下丘脑和垂体的雌激素受体中的内源性雌激素，减少促进内源性GnRH和促性腺激素分泌的负反馈。如前所述，该药物可在一些患有垂体瘤的女性或男性不育患者中诱导排卵或精子生成。

促性腺激素给药可使许多因肿瘤或其治疗引起的低促性腺激素性功能减退症的男性和女性恢复生育能力。无论是以绝经期促性腺激素形式的FSH，还是高纯度尿FSH用药或重组FSH配方，以及纯化的hCG，作为LH的有效替代品，都是必需的。脉冲式GnRH治疗是治疗下丘脑缺陷症患者的另一种选择。然而，对于经促性腺激素治疗的进袭性垂体腺瘤患者，其妊娠率的相关数据很少。一般来说，信息是从因各种原因引起低促性腺激素性功能减退症的男性和女性接受促性腺激素治疗的报告中推断出来。在一项研究中，发现10例有促性腺激素减少性性腺功能减退症的结构性原因的患者(包括7例大型垂体瘤患者)的反应比Kallmann综合征、先天性/婴儿获得性多发性垂体激素缺乏(MPHD)和青春期缺乏症的患者更好。10例有结构性疾病的患者的妊娠率为50%，其中3例为自然妊娠，2例需胞浆内精子注射。

介绍使用促性腺激素恢复生育能力的不同方案超出了本文的范围。对于男性，治疗通常采用单独的hCG治疗，根据睾丸大小和睾酮水平确定滴定剂量，6个月后(达到反应平台的时间)，根据产生的精子加入滴定剂量的FSH。应用该方案12 - 24个月后，几乎所有患者的睾丸都出现生长，约80%的患者出现精子生成，50%的患者出现妊娠。虽然大多数患者的精子密度仍低于正常范围，但这并不妨碍生育。在女性，在月经周期的卵泡期开始输注促性腺激素和FSH，同时进行实验室检查和盆腔超声。随后hCG给药，预计在hCG注射后36 - 48小时排卵。在授精后孕酮给药，以确保着床，并维持到妊娠约10周时有充分的胎盘孕酮产生。

对不能用促性腺激素怀孕的患者，辅助生殖技术(ART)是治疗选择。ART被定义为要在体外实验中处理卵子和精子的不孕症治疗。这些技术包括卵巢刺激、卵母细胞提取、体外授精、胚胎培养和孵化以及胚胎移植。如果可用的精子很少，胞浆内精子注射可能是一个选择。如果射精中没有精子，可以通过附睾抽吸或睾丸抽吸/活检来恢复精子。最后，如前所述，辐射对生殖潜力有相关的影响。当颅脑脊髓受照等于或大于25Gy时，20 -80%的妇女会不育。因此，特别是当计划对没有明显性腺功能减退的个体患者进行更积极的治疗时，保留生育能力的方法应该与那些希望怀孕的垂体瘤患者进行讨论。当然，在这些夫妇中，ART和生育保留程序的成功取决于内分泌科医生家、肿瘤科医生、放射治疗科医生、妇科医生和男科医生之间的多学科合作，他们都熟悉生殖医学。图2总结了我们认为与对希望怀孕的进袭性垂体瘤患者相关的最佳医疗的四大支柱。

图2不同类型进袭性垂体肿瘤患者生育管理的四大支柱。第一个支柱是通过经蝶窦手术(TSS)或使用多巴胺激动剂(DA)或生长抑素类似物(SSA)进行药物治疗消除或减少肿瘤的压迫作用，使功能腺瘤中激素水平正常的标准化治疗方法。第二支柱是在出现垂体功能低下的情况下进行充分的激素替代，尤其要注意生长激素治疗。第三个支柱是对永久性性腺功能减退症患者使用生育治疗，这通常需要多学科的方法。第四个支柱是关于当希望怀孕的患者需要接受放疗或使用替莫唑胺(TMZ)化疗时应讨论保留生育能力的策略和避孕的必要性，

5.结语

不孕症是进袭性垂体腺瘤和垂体癌患者的常见和预期的问题。除了肿瘤对邻近结构的压迫作用外，需要充分地替代治疗垂体激素缺乏症或在功能性肿瘤中分泌PRL、GH、ACTH或TSH过多也可能影响生育能力。此外，大多数患者需要多模式治疗，包括手术、放疗和可能造成进一步损害的药物治疗。另一方面，过去几年来许多治疗方法的逐步改进增加了成功妊娠的机会。无论临床情况如何，怀孕前的咨询和医疗是必不可少的，因为患有进袭性垂体瘤的女性怀孕时面临独特的挑战，必须考虑到高风险。在计划针对生育的药物治疗或辅助生殖之前，通常需要多学科的[方法，正常性腺激素患者应始终尝试自然怀孕。尽管如此，生育治疗的成功率会随着年龄的增加而下降，而且转诊到生殖中心治疗也不应该推迟太久。最后,但并非是最不重要的是对,期望将来有生育能力的患者的管理应包括术前、放疗前或(使用替莫唑胺或其他细胞毒性药物)化疗前进行仔细讨论以确定永久性低促性腺素性功能减退症的风险和评估取得和存储精子或卵子的需要。

【综述】进袭性垂体瘤的生育问题3：无功能腺瘤 促甲状腺激素腺瘤 进袭性垂体瘤的生育治疗