气管上段腺样囊性癌的临床病理 气管上段腺样囊性癌的临床病理
霍 真1，孟云霄1，段焕利1，沈 捷2，罗玉凤1，曹金伶1，张淑英1，梁智勇1
中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1病理科2放射治疗科，北京100730
【摘要】目的 探讨气管上段腺样囊性癌的临床病理特征及诊断和鉴别诊断要点。方法 收集2000年1月至2月在北京协和医院确诊的4例气管上段腺样囊性癌病例，通过光镜、免疫组织化学及组织化学染色分析其临床病理特征、免疫组织化学特点、诊断及鉴别诊断要点。结果 4例气管上段腺样囊性癌患者中，男1例，女3例，平均年龄47岁 (38～57岁);既往均无腺样囊性癌病史，1例患者既往有结节性甲状腺肿手术史。镜下检查4例均为筛状/管状型腺样囊性癌，3例累及甲状腺组织，3例累及神经组织，未见淋巴结受累。免疫组织化学染色示4例P16、CD117、BCL-2、P63、SMA均阳性，Ki-67指数平均8%，TTF-1和P53均阴性;4例中基底膜样物胶原Ⅳ阳性;组织化学染色示AB/PAS阳性。术后均接受总剂量为48～56 Gy的放疗，随访6～120个月，平均72.5个月，1例术后96个月复发，3例随访期间无复发及转移。结论 气管上段腺样囊性癌是罕见的原发于气管的低度恶性肿瘤，肿瘤生长缓慢，就诊时多数已侵及甲状腺组织，需要与原发于甲状腺的恶性肿瘤相鉴别，特别是在甲状腺穿刺及术中冰冻检查时。结合电子喉气管镜下表现、典型的形态学及免疫组织化学和组织化学染色有助于准确诊断。手术难以切除干净，术后放疗对延缓疾病复发有一定帮助。
【关键词】气管上段;腺样囊性癌;免疫组织化学;鉴别诊断
Med J PUMCH，，6(1):29－34
气管原发性恶性肿瘤较为少见，约占下呼吸道肿瘤的0.2%［1］。其中，鳞状细胞癌最常见，约占气管肿瘤的60%～90%;腺样囊性癌位居第二，约占气管肿瘤的10% ～20%［2］。气管腺样囊性癌 (trachea adenoid cystic carcinoma，TACC)起源于气管黏膜下浆黏液腺体，是气管最常见的涎腺源性肿瘤。因TACC生长缓慢，从出现症状到引起患者注意而就诊的时间通常较长［3］。气管上段是一个特殊的部位，和喉紧密相连，前方有甲状腺组织，当肿瘤呈侵袭性生长时易于侵犯这些部位，给诊断和鉴别诊断带来困难。本文回顾性分析北京协和医院最近诊断为气管上段腺样囊性癌的病例4例，并复习相关文献，探讨该病变的临床病理特征、诊断与鉴别诊断要点及相关治疗与预后。
资料和方法
资料
收集北京协和医院2000年1月1日至2月28日确诊为气管上段腺样囊性癌病例4例。标本中2例为部分肿瘤切除及甲状腺部分切除标本，1例为气管节段切除标本，1例为全喉切除标本。两位高级职称病理医师对4例标本重新阅片，并查阅相关患者的病历资料。
染色分析方法
所有标本经4%的中性甲醛液固定，石蜡包埋，常规制片，苏木素－伊红染色，光镜观察。所有病例均进行免疫组化及组织化学染色分析。免疫组化染色采用EnVision法，一抗采用CD117、P63、P53、P16、TTF-1、Ki-67、BCL-2、SMA、GFAP、胶原Ⅳ、PTH、Thy、CgA和Calcitonin，均设立阳性和阴性对照，分别选取已知免疫组化阳性和阴性的正常组织为对照。SMA、GFAP、PTH、Thy、CgA和Calcitonin以细胞质出现棕黄色颗粒为阳性，CD117、BCL-2以细胞膜或细胞质出现棕黄色颗粒为阳性，P63、P53、TTF-1、Ki-67以细胞核出现棕黄色颗粒为阳性，P16以细胞核或细胞质出现棕黄色颗粒为阳性，胶原Ⅳ以细胞浆或细胞外基质中出现棕黄色颗粒为阳性，相应部位未出现棕黄色颗粒为阴性。组织化学染色AB/PAS阳性标准为相应部位出现紫蓝色颗粒。
结果
临床及影像学特征
研究共纳入4例气管上段腺样囊性癌患者，同时期本院肺恶性肿瘤患者9800例，TACC病例占肺恶性肿瘤病例的0.04%;其中男1例，女3例，年龄38～57岁，平均年龄47岁;1例患者有吸烟史;4例既往均无腺样囊性癌病史;1例既往有结节性甲状腺肿手术史。临床表现包括咳嗽 (3例)、血痰 (2例)、喘憋 (2例)和声音嘶哑 (1例)。症状出现到就诊时间为3～24个月，平均12个月。胸部CT或X线检查3例显示气管上段软组织影，1例显示气管狭窄。甲状腺B超显示 3例甲状腺内可见占位，直径 1.0～3.8 cm。电子显微喉气管镜显示4例均有气管上段隆起型占位 (图1)，3例位于声门下1 cm，1例位于声门下2 cm，肿物最大径1～4.2 cm，平均2.1 cm;4例均伴有气管管腔狭窄，其中2例伴有70%以上的管腔狭窄。术前均诊断气管占位，其中3例伴有甲状腺占位的患者中，2例难以判断占位来源，1例因出现喉受累的症状而考虑气管原发性病变。2例行甲状腺及气管肿物部分切除手术，1例行气管节段切除手术，1例行全喉切除手术。镜下检查3例累及甲状腺组织，3例累及神经组织，未见淋巴结受累。4例术后均接受放射治疗，总剂量48～56 Gy，随访6～120个月，平均72.5个月，其中1例术后96个月复发，另外3例术后分别随访6、66和120个月，期间无复发及转移。
大体检查结果
2例行气管和甲状腺部分肿物切除，送检术中冰冻标本为破碎的灰粉组织，总直径2.5～3.5 cm，实性、质细。1例肿物切除后，送检术中冰冻标本为灰粉组织一块，大小1.5 cm×0.7 cm×0.6 cm，一侧面被包膜，切面灰白、实性、质细，冰冻标本诊断为恶性后行全喉切除，送检全喉标本大小8 cm× 4 cm×2.5 cm，会厌软骨面积2.5 cm×2 cm，气管长3 cm，直径2 cm，黏膜面因冰冻局部缺损，其余黏膜未见特殊表现，管壁略增厚。1例行气管节段切除，送检标本为气管一段，长2.5 cm，直径1.5 cm，管腔内可见一灰粉隆起型肿物，大小2.5 cm×1.2 cm× 1.0 cm，表面光滑，切面灰粉、实性、质脆，肉眼侵及全层。
光镜检查结果
4例均为筛状/管状型腺样囊性癌 (图2)，未见实性区域及高级别转化区域。肿瘤由腺上皮和肌上皮两种细胞组成，两种细胞形态相似，细胞小而一致，呈基底细胞样，细胞质较少，核浆比增高，核深染，部分细胞可见核仁，未见坏死，核分裂象罕见。筛孔及管腔内可见均匀粉染的嗜酸性基底膜样物质和/或嗜碱性黏液样物，周围间质中可见多少不等的粉染基底膜样物质。3例可见甲状腺组织中有肿瘤浸润，肿瘤组织与甲状腺组织分界不清，部分肿瘤组织穿插在甲状腺滤泡之间 (图3)。2例可见气管壁全层浸润(另2例未送检气管壁)，其中1例节段切除气管上、下切缘可见病变，1例全喉切除切缘未见病变。3例可见神经侵犯 (图4)。2例送检淋巴结未见肿瘤累及。
图1 电子显微喉气管镜显示患者气管腔内隆起型肿物，肿物表面光滑，血供丰富，气管管腔明显狭窄
图2 肿瘤组织镜下表现为筛状/管状型结构，肿瘤细胞小而一致，细胞质少，核浆比增高，核深染，核分裂象罕见，部分腔内可见粉染基底膜样物质，部分腔内可见蓝染黏液样物，部分腔内可见两种物质同时存在 (HE染色，×300)
图3 甲状腺组织中见肿瘤浸润，肿瘤组织穿插在甲状腺滤泡之间，右上角腺样囊性癌部分腔内有粉染基底膜样物，左下角见残留的甲状腺滤泡，滤泡周边可见吸收空泡 (HE染色，×150)
图4 肿瘤组织包绕神经组织生长 (HE染色，×300)
免疫组织化学及组织化学结果
免疫组织化学染色示P16、CD117(图5)、BCL-2 (图6)4例均阳性;肌上皮细胞P63、SMA 4例均阳性;1例GFAP散在阳性，Ki-67指数5%～10%，平均8%;TTF-1和P53均阴性 (图7);4例中基底膜样物胶原Ⅳ阳性。1例因术中冰冻病理鉴别困难而加染PTH、Thy、CgA和Calcitonin，均为阴性。组织化学染色示4例AB/PAS均阳性。
图5 免疫组化CD117染色显示肿瘤细胞阳性表达 (×300)
图6 免疫组化BCL-2染色显示肿瘤细胞阳性表达 (×300)
图7 免疫组化TTF-1染色显示肿瘤细胞阴性，周边正常甲状腺滤泡上皮细胞核阳性表达 (×150)
讨论
腺样囊性癌是一种低度恶性的肿瘤，多见于腮腺，约占头颈部涎腺源性肿瘤的10%［4］。肿瘤呈浸润性生长且易早期侵犯神经，长期预后不佳。TACC于1859年由Billroth首次报道，是肺罕见肿瘤之一［5］。TACC多位于气管主干或主支气管，最常见于主气管下1/3段［3-6］。由于疾病进程相对缓慢，不易早期发现，患者从出现症状到就诊可经历较长时间，文献报道多大于1年，平均2年左右，就诊时肿瘤已经广泛生长及浸润［2-3，7-8］，位于气管上段的TACC容易侵犯喉，至今国外文献有40余例喉受累的病例报道［4］。本组4例位于气管上段的TACC，就诊时已有3例侵犯甲状腺，给临床及病理诊断带来困难，需判断是多见的甲状腺癌累及了气管，还是罕见的气管癌累及了甲状腺。尤其是在行术中冰冻病理检查时，仅送检甲状腺组织，如不提供气管占位的详细临床病史，很难和甲状腺及甲状旁腺原发的恶性肿瘤相鉴别。当诊断出肿瘤为恶性以后，因紧邻喉或已经侵犯喉，需决策手术方式是进行全喉切除从而使患者失去声音，还是保喉而增加疾病复发的风险。气管上段的TACC由于其位置的特殊性，给病理诊断和临床处理带来诸多困惑。近年来，随着超声引导下甲状腺穿刺技术的开展，越来越多的甲状腺病变会在术前进行穿刺，在甲状腺穿刺的诊断中，气管的肿瘤侵及甲状腺有时因穿刺组织较少，更难以鉴别诊断。复习文献，有多篇关于甲状腺穿刺误将腺样囊性癌诊为甲状腺原发肿瘤的报道［9-14］，也有部分文献报道将甲状腺原发肿瘤诊为腺样囊性癌［15-20］，可见两者在甲状腺穿刺中有时是很难鉴别的。本组4例均未进行术前甲状腺穿刺。
TACC好发年龄为40～50岁，文献报道男女比例大致相同或女性略高［4，6］，也有文献报道男性略高［5］。临床症状以咳嗽、喘鸣、血痰及呼吸困难为主［4-6］，症状出现到确诊持续时间超过12～24个月［2-3，7］。本组4例气管上段 TACC，占同期肺恶性肿瘤病例的0.04%，较为罕见。患者年龄38～57岁，平均年龄47岁，男女比例1∶3，年龄与文献报道大致相同，性别上以女性多见。临床表现为咳嗽、血痰、喘憋和声音嘶哑。症状出现到就诊时间为3～24个月，平均12个月。4例均进行电子显微喉气管镜检查，清晰地显示气管上段隆起型占位，表面光滑，血运丰富，最大径1～4.2 cm，平均2.1 cm，气管管腔均有不同程度狭窄，其中2例狭窄超过70%。根据喉气管镜检查结果，临床不难得出气管占位的术前诊断。其中3例甲状腺B超显示甲状腺区有占位，甲状腺占位者均进行了术中冰冻检查，2例冰冻病理考虑为腺样囊性癌，1例冰冻病理考虑为恶性，但难与甲状腺来源肿瘤鉴别，建议根据石蜡切片及免疫组织化学结果进一步确定。3例病变距离喉非常近，其中1例出现声音嘶哑的喉部受累症状，临床建议全喉切除，患者接受了医生的建议;而另外2例要求保留喉部，仅进行了气管内及甲状腺内肿物的局部切除。
根据肿瘤是否突入气管管腔或突出气管外侧，病理大体上将TACC分为隆起结节型、弥漫浸润型和管外生长型3型［6］，本组4例均为隆起结节型。隆起结节型因出现气管狭窄或阻塞的临床症状比后两型相对较早，更易引起患者关注而就诊。本组大体检查肿物为灰白或灰粉色，实性，质地比较细腻。镜下检查4例均为筛状/管状型，由肌上皮和腺上皮两种细胞成分组成，肿瘤细胞似基底细胞。在筛孔及腺腔内，均可见粉染基底膜样物质和/或蓝染黏液样物。本组4例基底膜样物质经Ⅳ型胶原免疫组织化学及PAS组织化学染色证实，黏液样物经AB染色证实。腺样囊性癌呈浸润性生长，易早期侵犯神经，转移以血行转移为主，不超过20%的病例有淋巴结受累［4-6］。文献报道TACC气管节段切除受手术吻合张力影响，手术范围受限，长度难以超过6 cm，手术不易切除干净，切缘阳性率较高［6，8，21］。本组3例累及甲状腺组织，3例累及神经组织，2例侵透气管管壁，1例累及喉，1例气管切缘阳性，未见淋巴结受累，与文献报道相一致。
TACC需要和气管发生的其他肿瘤相鉴别，特别是涎腺源性肿瘤如基底细胞腺癌、上皮-肌上皮癌、黏液表皮样癌等［22］，还需要和神经内分泌癌鉴别。位于气管上段的TACC容易侵及甲状腺，还需要和甲状腺及甲状旁腺来源的肿瘤相鉴别。通过形态学观察和免疫组织化学可以较容易地鉴别诊断。本组4例P63和SMA均较好地显示出肌上皮，CD117、BCL-2多数细胞均阳性，有助于确定TACC的诊断，而本组TTF-1均为阴性，可以和肺腺癌及小细胞癌进行鉴别。本组1例难与甲状腺源性肿瘤鉴别的病例加染了 PTH、Thy、CgA和Calcitonin，均为阴性，通过免疫组织化学区分出肿瘤来源。故笔者建议术中冰冻病理有甲状腺占位情况时，一定要考虑气管肿瘤转移到甲状腺的可能性，需结合临床资料全面分析，必要时仅定性，等待免疫组化染色结果后再分型。
TACC虽然是低度恶性肿瘤，但由于其生长特性，容易后期发生局部复发和远处血行转移，治疗以手术切除及术后放疗为主。手术切除患者5年和生存率分别为 52% ～91%和29% ～76%［2，6-7，21］。由于气管部位特殊，手术不易行扩大切除，肿瘤很难通过手术切除干净，甚至有些患者确诊时已无法手术。有研究比较了未手术而仅行放疗患者和手术并接受放疗患者的5年和存活率，发现放疗在疾病治疗中起到很重要的作用，对于不能手术而首选放疗的患者有一定治疗作用［5，7-8］;即使可手术切除肿瘤，也不应过分强调切缘是否干净，要结合术后放疗综合治疗［21］。手术加放疗治疗的患者存活率要高于单纯放疗患者。化疗在TACC中的作用不大。术后远处转移主要累及肺、肝、骨等组织［22］。本组4例术后均接受放疗，随访6～120个月，仅1例96个月后出现局部复发，显示手术局部切除及术后放疗对降低复发率及延长复发时间起一定作用。关于是否需要全喉切除的问题，本组2例肿瘤侵及甲状腺且紧邻喉部而行保喉治疗的患者术后接受了放疗，1例术后96个月复发，而另1例术后随访120个月未复发，提示尽管肿瘤距离喉部较近，在没有出现明确喉部受累的临床依据时，保喉治疗结合放疗也可以取得延缓复发的效果，但仍需积累更多病例和增加随访时间来进一步证实。
总之，气管上段腺样囊性癌是罕见的原发于气管的低度恶性肿瘤，肿瘤生长缓慢，症状出现到确诊时间较长，就诊时多数已侵及甲状腺组织，需要与原发于甲状腺的恶性肿瘤相鉴别，特别是在甲状腺穿刺和术中冰冻检查时。结合电子喉气管镜下表现、典型的形态学及免疫组织化学和组织化学染色有助于准确诊断。手术难以将肿瘤完全切除干净，术后放疗对延缓术后复发起到很大作用。
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Clinicopathological Features of Adenoid Cystic Carcinoma of the Upper Trachea
HUO Zhen1，MENG Yun-xiao1，DUAN Huan-li1，SHEN Jie2，LUO Yu-feng1，CAO Jin-ling1，ZHANG Shu-ying1，LIANG Zhi-yong1
1Department of Pathology，2Department of Radiation Oncology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China
【Abstract】Objective To investigate the clinicopathological features and key points in diagnosis and differential diagnosis of adenoid cystic carcinoma of the upper trachea．Methods From January 2000 to February ，4 cases of adenoid cystic carcinoma of the upper trachea were diagnosed in Peking Union Medical College Hospital．Microscopic，immunohistochemical，and histochemical staining results of the patients were reviewed to summarize the clinicohistological and immunohistochemical features as well as key points of diagnosis and differential diagnosis of adenoid cystic carcinoma of the upper trachea．Results The 4 patients of adenoid cystic carcinoma of the upper trachea included 1 male and 3 females，aged 38－57 years(mean age 47 years)．None had history of adenoid cystic carcinoma，and one had the history of nodular goiter surgery．Microscopically，4 cases all appeared as cribriform/tubular type，with thyroid tissue involvement in 3 cases，nervous tissue involvement in 3 cases，and no lymph node involvement．Immunohistochemically，P16，CD117，BCL-2，P63，SMA，and typeⅣ collagen were positive in all 4 patients，average Ki-67 index was 8%，and TTF-1 and P53 were negative in all patients．Histochemically，AB/PAS was positive in all patients．All the 4 cases received postoperative radiothera-py(total dose 48－56 Gy)and were followed up for 6－120 months(mean 72.5 months)．One case had relapse after 96 months，and the other 3 had no recurrence or metastasis during the follow-up period．Conclusions Adenoid cystic carcinoma of the upper trachea is a rare low-grade malignant tumor．It is slow-growing and the majority of patients have invasion of thyroid tissue at presentation．It has to be differentiated from primary thyroid cancer，especially in fine-needle aspiration cytology and intraoperative frozen section of the thyroid．Accurate diagnosis can be made based on laryngotracheoscopical findings，typical morphological，immunohistochemical and histochemical features．Complete resection of the tumor is hard to achieve，therefore radiotherapy may be useful to prevent recurrence．
【Key words】upper trachea;adenoid cystic carcinoma;immunohistochemistry;differential diagnosis
Corresponding author：LIANG Zhi-yong Tel:010-69159369，E-mail:liangzy@pumch．cn
【中图分类号】R739.8 【
文献标志码：】A 【
文章编号：】1674-9081()01-0029-06
DOI：10.3969/j.issn.1674-9081..01.006
(收稿日期：-05-13)
通信作者：梁智勇 电话:010-69159369，E-mail:liangzy@pumch．cn
