肺癌是发病率和病死率较高的恶性实体肿瘤， 其中 NSCLC 占 80-90%。 非小细胞肺癌(NSCLC) 比小细胞癌生长分裂缓慢，扩散晚。早期临床症状不明显，因此大多数患者在首诊时已处于晚期，错失手术时机，且术后易复发。近年来，随着测序技术的发展，不同分子靶点药物的研发，实体肿瘤的靶向治疗进展迅速，给NSCLC患者尤其是晚期患者带来了福音。分子靶向治疗精确作用于肿瘤组织，减轻对正常组织的损伤，抗肿瘤准确，不良反应少，可明显改善患者预后，延长其生存期。目前，已有多种NSCLC靶向药物经国内外食品药品管理局批准上市，主要包括表皮生长因子受体( EGFＲ) 抑制剂吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼、阿美替尼（国产）等，间变性淋巴瘤激酶( ALK) 抑制剂克唑替尼、色瑞替尼及艾乐替尼等。
1.EGFＲ 抑制剂
EGFR是NSCLC中较常见的驱动基因，其突变主要发生在TKi区域前4个外显子上。研究发现，不吸烟的腺癌患者EGFＲ突变率较高，提示EGFR基因突变与腺癌组织、吸烟等因素存在密切关系。Shi 等研究证实，我国大陆 NSCLC 晚期患者中腺癌组织的敏感突变率为 48.0%，总体EGFR突变率为 50.2% 。选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂( TKI) 是应用最多的治疗肺癌的EGFＲ酪氨酸激酶受体拮抗剂，可阻断EGFR的磷酸化。
1.1 第一代TKI
代表药物有厄洛替尼( 特罗凯) 、埃克替尼( 凯美纳) 、吉非替尼( 易瑞沙) 。吉非替尼和厄洛替尼均为小分子喹唑啉类化合物，与EGFR激酶区结合，阻碍三磷酸腺苷与EGFR激酶结合，阻断下游信号通路，进而导致细胞凋亡。一项Ⅱ期随机研究显示，厄洛替尼联合氟司他特的客观缓解率( ORR) 为 16.4%，而单药厄洛替尼的ORR为 12.1% ; 中位无进展生存期( PFS) 分别为 3.5、1.9 个月，中位总生存期( OS) 分别为 9.5、5.8个月。在EGFR野生型患者中，联合治疗与单用厄洛替尼治疗相比，患者中位PFS分别为3.5、1.7个月，OS 分别为 6.2、5.2 个月，主要不良反应为可耐受的 1、2 级皮肤病和胃肠道反应。埃克替尼是我国独立知识产权的一种 TKI 药物，美国临床肿瘤学会( ASCO) 年年会上我国学者汇报的研究结果显示，埃克替尼能明显改善 NSCLC 患者的疾病控制率( DCＲ) 和 ORR。埃克替尼组患者的不良反应发生率较低，以胃肠功能紊乱、皮疹和肝功能异常为主。埃克替尼的ORR可达 64.8% ，DCＲ为 93.2% ，中位PFS达 9.8 个月。尽管一代TKI 药物已经具有明显的临床治疗效果，但仍可出现耐药，TKI 治疗11个月后绝大部分 NSCLC 患者出现疾病进展。
1.2 第二代TKI
代表药物阿法替尼( Afatinib) 、达克替尼等。Afatinib是一种强效、非可逆性的双重抑制剂。 年美国国家综合癌症网络( NCCN) 确认 Afatinib 是治疗EGFＲ突变晚期肺腺癌患者的一线药物。Afatinib 与吉非替尼比较中位 PFS 分别为 11.0、10.9 个月，Afatinib 组的ORR比吉非替尼组高，疾病进展 ( PD) 比例低。Tamiya 等研究表明，Afatinib可穿过血-脑脊液屏障，且穿透率明显高于其他药物，说明Afatinib不仅对 NSCLC具有治疗作用，对软脑膜转移癌也具有一定的疗效。因此，对于携带 EGFＲ 突变且伴有脑转移的 NSCLC 患者，可将Afatinib作为首选药物。Wu 等研究比较达克替尼与吉非替尼在 EGFＲ 突变阳性一线治疗中的疗效，达克替尼组中位 PFS 为 14.7个月，吉非替尼组中位 PFS 为9.2个月。达克替尼组不良反应较多，毒性大，临床应用需注意用药安全。
1.3 第三代高效选择性不可逆 TKI
TKI 普遍获得性耐药，第二代 TKI 对获得性耐药的局限治疗，促进第三代TKI药物的研发。第三代TKI 代表药物奥西替尼( Osimertinib) 是一种高选择性且不可逆TKI，可同时针对 EGFＲ 及T790M突变。应用EGFR-TKI 治疗，50% 获得性耐药的 NSCLC 患者可检测到T790M突变。对于一代药物治疗后发生 T790M 突变的患者，可采用 Osimertinib 进行治疗。Osimertinib 治疗EGFR突变患者的ORR可达77.0% ，治疗18个月后大部分患者的病情未明显进展，中位PFS达19.3个月。可见 Osimertinib 的治疗效果远优于一、二 代药物。研究纳入了对EGFR-TKI耐药且EGFR突变为T790M突变阳性的患者，结果提示，Osimertinib 治疗后患者的ORR为64% ，DCR为 90% ; 不良反应包括胃肠功能紊乱、丘疹、间质性肺病。Osimertinib 对突变阳性患者的疗效明显优于基因表达阴性者。
全球第二个肺癌第三代EGFR靶向药（阿美替尼,国产）获国家药监局批准上市，用于既往EGFR-TKI治疗进展且T790M阳性的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者的治疗。这是继阿斯利康公司的奥希替尼后，迎来了国产EGFR三代药。阿美替尼二线治疗PFS超12个月，ORR即客观缓解率为68.4%；奥希替尼二线为70%，一线为80%，二者差别并不大。
在WCLC大会上公布的阿美替尼II期研究结果显示，纳入来自中国大陆36个地区（189名患者）和中国台湾（55名患者）的244例患者。结果显示，阿美替尼二线治疗EGFR T790M阳性晚期NSCLC的ICR（独立评审委员会）评估ORR（客观缓解率）为68.4%，DCR（疾病控制率）为93.4%。
阿美替尼PFS为12.3个月。反观早在3月上市的EGFR王牌药奥希替尼，在III期AURA3试验中，奥希替尼一线奥希替尼无进展生存期是18.9个月，二线治疗的中位PFS达到10.1个月（化疗组为4.2个月），ORR为70%。间接对比，两药旗鼓相当，期待阿美替尼的后续III期研究结果。
在脑转移患者中，阿美替尼ORR为61.5%，奥希替尼颅内ORR为70%。基线有脑转移的患者，其ORR为61.5%， 基线无脑转移患者的ORR为72.6%。影像学也证实了阿美替尼对脑转移患者的疗效，在治疗后6周及12周，可以观察到脑转移病灶的显着缩小甚至消失。而奥希替尼在AURA研究中的颅内ORR明显优于化疗，分别为 70% vs 31% ，较化疗提高了1倍多！在所有脑转移的人群中，奥希替尼组的中位PFS比化疗（培美曲赛+铂类）组延长了4.3个月（8.5 vs 4.2个月）。两药颅内研究数据也很接近。
在副反应方面，阿美替尼3级及以上治疗相关AE（不良反应）发生率为20.9%，药物相关严重AE发生率为10.2%。2%的患者因AE而进行药物减量，药物相关死亡AE有4例。奥希替尼治疗3级及以上相关性AE只有6%，副作用方面奥希替尼的优势比较明显。
目前，除了阿斯利康的奥希替尼外，阿美替尼作为国产三代药已经在国内已经上市，其他国产EGFR三代药如BPI-7711和艾维替尼也展现了初步前景，值得期待。四药间接对比，各有优劣，加上现在国内患者常用的孟加拉的黑盒和白盒，多药上市，竞争的加强，必然能给国内患者带来“廉价”的三代药。
2ALK 抑制剂
ALK 是在肺腺癌患者中筛选驱动基因时被发现，其与 EML4 基因融合形成 EML4-ALK，引起酪氨酸激酶异常表达，逐渐成为治疗 NSCLC 的全新靶点。研究显示，在NSCLC患者中存在 EML4-ALK 融合基因的发生率为 4%-5% ，在不同分期的 NSCLC患者中ALK基因融合不一致，早期患者阳性率为2.4%-8.6%，晚期阳性率为 8.7%-9.0%。
2.1 第一代
代表药物克唑替尼( Crizotinib)
Crizotinib 为口服 ALK 抑制剂，能够选择性竞争腺嘌呤核苷三磷酸，阻断激酶蛋白，抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡。经Crizotinib 治疗后，NSCLC 患者获得了良好的PFS和ORR。在应用此药物前，需对 ALK 重排进行检测，以明确EML4-ALK融合基因是否为阳性。在一项随机临床研究中，分组进行 Crizotinib 治疗和培美曲塞化疗，结果显示，经Crizotinib治疗的患者ORR显着高于培美曲塞组，Crizotinib治疗组的中位PFS延长 4.7 个月。Crizotinib 治疗能明显缓解患者临床症状，改善生活质量。ALK 阳性的患者在治疗一段时间后易出现耐药。
2.2 第二代
代表药物色瑞替尼、艾乐替尼、布吉替尼。
第二代ALK抑制剂能抑制第一代药物获得性耐药突变，用于一代药物治疗呈阳性或治疗失败、不能耐受转移性NSCLC患者。一项临床Ⅰ期研究明确了色瑞替尼最大耐受剂量为750 mg / d。400 mg / d 色瑞替尼治疗 NSCLC 患者，ORR为58%。144 患者中80例患者在此之前接受过治疗，此类患者ORR为56% 。Soria 等研究色瑞替尼在初始治疗ALK阳性的 NSCLC 患者中，中位 PFS 达到了16.6 个月，不伴有脑转移患者中位 PFS 达到 26.3个月; 与克唑替尼的试验数据比较，PFS 又延长了5个月; 说明色瑞替尼对初始治疗、ALK 突变阳性及耐药患者治疗效果显着。 年的 NCCN 指南( 第5版) 已批准，色瑞替尼可用于治疗不能耐受一代抑制剂治疗且 ALK 阳性的NSCLC患者。但因不良反应发生率较高，临床使用受限。
一项Ⅲ期“头对头”临床研究显示，艾乐替尼治疗 NSCLC 的效果优于克唑替尼，可将患者中位PFS和ORR分别提高至20.0个月及92% ，而克唑替尼的PFS仅为10.2个月、ORR为79% 。艾乐替尼治疗对一代抗肿瘤药耐药的患者缓解率较好，并且可使因中枢神经系统转移导致肿瘤治疗失败的患者获益。
布吉替尼是VEGF抑制剂，也是ALK基因抑制剂，通过对ALK受体产生作用，抑制肿瘤细胞生长。布吉替尼可选择性抑制多种激酶。有研究显示，布吉替尼抑制ALK的效力是克唑替尼的12倍，当布吉替尼达到治疗浓度时，可明显抑制 NSCLC 进展。布吉替尼是目前对 ALK 耐药突变 G1202R具有实质活性的 ALK。临床研究显示，布吉替尼对晚期ALK融合基因阳性并且接受过一代药物治疗的 NSCLC 患者，具有良好的治疗效果，其中位PFS为 9.2-12.9 个月，颅内有效率为 42%-67% 。
2.3 第三代
代表药物劳拉替尼。
在ALK突变阳性 NSCLC 患者的治疗中劳拉替尼表现出强大的临床活性。有研究显示，劳拉替尼治疗耐药的ALK阳性NSCLC患者的ORR为69% ; 治疗既往接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性患者ORR为33% ; 治疗既往接受过2种或2 种以上ALK抑制剂治疗的ALK阳性ORR为39% 。目前认为，劳拉替尼治疗一代 ALK耐药的疗效良好，但国内外尚无一线治疗数据报道。劳拉替尼因具有脑渗透特性，可使有中枢神经系统转移的晚期 NSCLC 患者获益。
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