肿瘤免疫治疗大热的当下,医生推荐哪些患者使用免疫治疗药物,检测哪些生物标志物?江苏省肿瘤医院的沈波主任在日前接受MED24采访时谈了他的经验。
/ PD-L1检测是主流/
在精准医疗的时代背景下,生物标志物的检测成了趋势,例如PD-L1。医生也已有很多临床研究数据可参考,尤其是肺癌。Keynote024和Keynote042研究都以PD-L1表达为入组标准。前者要求患者PD-L1表达大于等于50%,后者仅要求大于等于1%。两个研究都是阳性结果。这说明:晚期非小细胞肺癌病人,只要体内有PD-L1表达,哪怕只有1%,就可以将免疫检查点抑制剂作为一线治疗单药使用并且获益。然而,上述两个研究的分层分析依然显示,PD-L1表达越高的患者,获益越大。除了单药使用以外,免疫治疗与化疗的联用也是临床常见策略。Keynote 189临床研究提示,免疫治疗与化疗药物的联合,与单纯化疗相比,能让患者更好获益。也就是说,对PD-L1表达的检测筛选出的优势人群,可将免疫治疗作为单药用,或与化疗联合。其实,无论是在肺癌或其他肿瘤,使用基因检测进行精准诊断,从而指导用药都非常有价值。
/其他biomarker谁与争锋?/经过临床验证,还有很多其他生物标志物(biomarker)可预测免疫治疗疗效。影响肿瘤突变负荷(TMB)的基因,包括POLD1,POLE等,以及MMR错配修复基因缺失等都可能预示,患者使用免疫治疗比较有效。JAK激酶(JAK-1、JAK-2、JAK-3)基因突变会导致肿瘤细胞不表达PD-L1,这预示着用检查点抑制剂效果不好。STK11基因突变提示免疫检查点抑制剂疗效差,这可能与冷肿瘤微环境有关。肿瘤组织中免疫细胞浸润较少。EGFR突变,则免疫检查点抑制剂有效率较低,副作用较大,可能还存在超进展(肿瘤忽然快速生长)的风险。携带MDM2/4扩增的患者使用免疫检查点抑制剂后可能发生超进展,也不建议使用免疫检查点抑制剂……这些基因提示医生预判疗效,防范快速进展风险有非常重要的意义。但很多临床专家也发现,很多常用的生物标志物和临床疗效并没有准确匹配。例如Keynote189研究也发现,对照单纯化疗,即使是那些PD-L1表达不高的,甚至PD-L1阴性的病人,也能从免疫治疗+化疗药物的联合治疗中有更多的获益。很多的专家也质疑:这些标志物真的好用吗?是否能找到一个新的靶标,取代目前的PD-L1、TMB等,能够更好的预测疗效?这项工作一定是未来的趋势,目前还在临床探索中。
目前对于基因检测的技术手段,以相关基因的二代测序(NGS)为主。其中,能同时检测多个基因的大Panel是最佳推荐。除了预测已知药物的疗效、毒副反应,还可能让医生发现一些与疗效和疾病进展有关的新的基因突变位点,为科学探索打下基础。