遵循个体化治疗，联合方案该出手时就出手！
在第55届欧洲糖尿病协会年会（EASD ）上发表了探讨早期联合治疗是否优于传统阶梯治疗的VERIFY研究结果，至今仍有许多热度与反响。同时，随着对糖尿病的认识不断加深，降糖药物日益增多，对于早期联合药物的选择也逐渐成为讨论的焦点。
本次在青岛举行的新一期“合享沙龙”专家会采取线上、线下同步进行的形式。会议由青岛大学附属医院王颜刚教授主持，青岛市中心医院的姚民秀教授与来自山东大学齐鲁医院的何兰杰教授分别在会中分享了对早期联合药物的选择和VERIFY研究结果的解读，青岛市立医院的刘元涛教授带领全场内分泌专家也就此进行了热烈讨论。
早期联合VS阶梯治疗
在EASD 上VERIFY最新研究结果公布以来，早期联合的观念也逐渐被临床重视。然而，早在UKPDS-结果中就提出早期联合治疗的理念。何兰杰教授认为与其他研究最大不同点在于人群的基线差异，UKPDS纳入的是新诊断患者，而VADT纳入的是病程以上、半数合并血管病变的患者。在干预阶段，与其他研究相比已有显着的结果差异和微血管获益，而VADT基本无获益。结果表明：早期强化治疗能显着降低糖尿病相关的微血管病变，降低心肌梗死风险[1-3]。
VERIFY研究是全球第一项在早期T2DM患者中，观察联合治疗长期获益的研究，旨在探讨早期联合治疗是否优于传统阶梯治疗。何兰杰教授认为VERIFY研究覆盖面广泛，研究纳入人群更广泛和多样，2001例研究对象兼具全面性及特异性[4]。
主要终点结果表明：与二甲双胍单药治疗相比，维格列汀与二甲双胍早期联合可显着减少起始治疗失败相对风险49% （图1）（HR=0.51，P<0.0001）， 相对于单药起始治疗的策略，采用早期联合策略的患者将会多获得2年血糖良好控制的时间（图2）[4]。
图1 不同治疗策略的中位治疗失败时间
图2 不同治疗方案血糖控制良好时间
从次要终点来看，早期联合治疗的获益是可持续的，在整个研究过程中早期联合治疗组的血糖控制率均高于二甲双胍单药阶梯治疗组，当所有患者接受联合治疗时，早期联合治疗策略也显示出较低的继发失败率（HR=0.74，P<0.0001）。
对于为何早期联合能够带来如此获益，何兰杰教授认为主要是通过代谢记忆效应减少晚期糖基化终产物，阻断氧化应激这一机制造成。早期联合相比传统阶梯治疗，能有效避免临床惰性，减少治疗失效后高血糖暴露时间，带来更好的降糖效果与长期获益[5-7]。
目前， AACE/ACE 指南建议：单药治疗3个月不达标或HbA1c>7.5%即可早期联合治疗[8]。 ADA 糖尿病诊疗指南建议：对实际HbA1c比目标HbA1c≥1.5%的患者启动早期联合治疗[9]。
单片复方制剂，助力早期联合治疗走的更远
对于糖尿病的早期强化治疗，VERIFY研究提示药物的选择是重中之重。国内外权威指南(AACE、EASD、ADA及CDS)一致推荐二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂联合二甲双胍治疗：低血糖风险低，不影响体重[10]。
对此，姚民秀教授认为是由于单用二甲双胍治疗抑制肝葡糖生成，作用机制单一，而DPP-4i的肠促胰素效应能双重调节α 、β 细胞，二者联合能够机制协同互补，覆盖多重病理机制[11-13]。
那，单药合用，何必复方？
姚民秀教授表示，单药自由联合（CDT）使用的临床痛点在于药片多、依从差，而复方制剂（FDC）与之比较，服药片数减少50%[14]。Meta分析显示，相比自由联合，复方合剂的药物持有率更高，降低HbA1c的作用更显着[15]。真实世界研究显示：自由联合转换为复方制剂后，降糖效果更佳（图3）[16]。
图3 相比单药自由联合，复方合剂降低HbA1c的作用更显着
目前常用的DPP4抑制剂和二甲双胍的复方制剂有维格列汀/二甲双胍，西格列汀/二甲双胍，利格列汀/二甲双胍，沙格列汀/二甲双胍，在临床选择中姚民秀教授提出了他的意见，不同DPP-4抑制剂的分子结构和酶学作用机制有较大差异[17]，其中底物样酶抑制剂维格列汀的酶抑制作用更持久[18-19]，维格列汀对DDP-4酶抑制率高达95.4%，高于西格列汀和沙格列汀[20-22]。
另外，自由联合给药转换为复方制剂时，只有维格列汀/二甲双胍复方给药剂量、给药频率均不变方便患者转换方案，易于口服[23]，且具有“4S”优势[24-29]：
· 强效降糖，显着降低HbA1c可达1.8%，降低空腹血糖更佳
· 安全性高，低血糖风险低，胃肠道反应显着更低
· 简化治疗，使用简便，2年依从治疗患者可达88.8%
· 花费更少，日治疗费用每天节省3元
所以，姚民秀教授认为维格列汀/二甲双胍是治疗2型糖尿病（T2DM）更为理想FDC。
会后讨论
除了两位教授的分享，刘元涛教授引领与会专家纷纷提出了自己的看法。有主任提出，有些并发症的发生是不可逆的，糖尿病的治疗前非常关键，临床实践可看到，早期强化治疗确实能够带来长期的获益，是十分有必要的，能够减少并发症的发生。
也有药学专家表示单片复方制剂对于联合用药来说是未来的趋势。现在许多糖尿病人兼有高血压、肾脏疾病等并发症，需要服用大量的药物，而单片复方制剂，在保障了降糖疗效与安全性的同时，减少了用药数量，治疗方案也得到简化，依从性大大增加，所以目前在临床应用中已经越来越广泛。
另外，有专家强调，患者的个体化治疗在糖尿病治疗中是十分重要的，在依循指南的同时，临床思维不能被其局限，应当针对患者情况考虑对他有最大获益的降糖方案。目前，对于T2DM患者治疗多数建议是首先二甲双胍单药治疗，而维格列汀/二甲双胍复方制剂有着多重降糖机制，心血管获益等优势，也是值得考虑的选择。
在会议的最后，王颜刚教授对本次会议进行了总结。VERIFY研究为早期起始二甲双胍+维格列汀联合治疗是否优于传统阶梯治疗提供了答案。在临床中，早期联合已经成为未来的趋势。复方制剂可减少口服药片数量，提高患者依从性，改善血糖管理，维格列汀/二甲双胍联合治疗机制协同，覆盖糖尿病多重病理机制，给患者带来更多获益，未来可期！
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