大量遗传学证据表明了β淀粉样蛋白（Aβ）和阿尔茨海默病（AD）的关联性。然而，具体哪种Aβ形式与神经毒性相关仍然存在争议。Aβ是由膜蛋白淀粉样蛋白前体蛋白（APP）经过β分泌酶和γ分泌酶依次水解产生的。通常认为，APP水解形成的Aβ会被释放入细胞外的环境中，由于其疏水的性质，释放到细胞外的Aβ会聚集成不同的种类，被称为可溶性的Aβ寡聚体，进而形成Aβ纤维，最终成为Aβ斑块。此外，还有一种路径较少被提及，APP水解后产生的一小部分Aβ继续存在于膜上，参与形成膜相关的Aβ寡聚体，直接影响神经膜的完整性。为了对这一路径的Aβ寡聚体进行进一步研究，法国波尔多大学的Carulla教授团队在发现了在膜模拟环境下稳定存在的Aβ寡聚体，这些寡聚体是由Aβ(1-42) 通过β折叠形成的。6月，该团队在Nature Communications上发表了膜相关Aβ寡聚体的3D结构和可能的作用机制，题目为Aβ(1-42) tetramer and octamer structuresreveal edge conductivity pores as a mechanism for membrane damage。
图自/en/profile/natalia-carulla
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既往该团队发现的膜相关Aβ寡聚体是Aβ(1-42)通过β折叠聚集而成，根据这一特性，在本研究中称这一寡聚体为βPFOsAβ(1-42)。对这一寡聚体的组分进行分析，发现其是由2种Aβ(1-42)亚单位形成的四聚体组成的（图1）。对其3D结构进行探索，作者发现了四聚体的疏水区域和极性区域。
图1. Aβ(1-42)四聚体的氨基酸序列
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以往的研究认为βPFOsAβ(1-42)会引起孔相关的改变，然而通过四聚体的3D结构，很难想象这和孔的形成有什么关系。为了回答这一问题，该团队对βPFOsAβ(1-42)进行质谱分析，发现这种寡聚体中还存在一种八聚体，这种八聚体由两个四聚体形成（图2）。
图2. Aβ(1-42)八聚体
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四聚体和八聚体在膜上的存在对膜有什么影响呢？四聚体和八聚体在膜上可以形成脂质稳定的孔，分子动力学模拟结果提示：这种孔会影响水和离子的渗透，破坏细胞内的离子稳态（图3）。
图3. 分子动力学模拟展示Aβ(1-42)四聚体和八聚体对膜的影响
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结 论
该研究建立了膜相关的Aβ寡聚体的3D模型，这种寡聚体能够形成脂质稳定孔，破坏膜的稳定性，这可能可以解释Aβ在AD中发挥神经毒性的机制。该团队认为将来或许可以通过研究靶向Aβ(1-42)四聚体和八聚体结构的抗体，进一步确定这些寡聚体种类在AD神经毒性中的作用。
编译作者：小言(Brainnews创作团队)
校审：Victoria、Simon (Brainnews编辑部)
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参考文献：
Ciudad S, Puig E, Botzanowski T, et al.Aβ(1-42) tetramer and octamer structures reveal edge conductivity pores as amechanism for membrane damage. Nat Commun. ;11(1):3014.
