肺癌是我国乃至全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。在我国，每年肺癌发病人数超过70万，死亡人数超过60万。肺腺癌是非小细胞肺癌的主要病理类型，约占所有肺癌的一半。相比于其它肺癌病理类型，肺腺癌中非吸烟人群的比例明显偏高，发病机制复杂。肺腺癌的早发现、早诊断、早治疗对于改善患者的预后具有至关重要的意义。
蛋白质是所有生命功能的直接执行者，也几乎是所有药物的作用靶点。系统性研究细胞、组织等生物样本中所有蛋白质特征的学科，即蛋白质组学，已逐渐成为生物医学研究的核心内容之一。因此，全景绘制肺腺癌人群蛋白质分子图谱，对于肺腺癌病理机制的深入认识，疾病诊断生物标志物与药物治疗靶点的发现，以及实现更精准的肺腺癌分子分型和治疗方案的制定等具有重大科学意义。
7月9日，Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell《细胞》在线发表了由中国科学家完成的大规模临床肺腺癌蛋白质组草图的绘制工作。在此项研究中，中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员团队联合军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）贺福初院士团队、汪宜研究员团队，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院程书钧院士、肖汀研究员团队，上海交通大学李婧教授等团队，在国际上首次对肺腺癌开展了大规模、高通量、系统性的全景蛋白质组学研究。
作者专访
Cell Press细胞出版社特别邀请贺福初院士以及谭敏佳研究员进行了专访，请他们为大家进一步详细解读。
CellPress：
您可以简单介绍一下“蛋白质组学”这一概念吗？“蛋白质组学”和“基因组学”之间有何差异和联系？
贺福初院士：
蛋白质组学是从整体水平上研究细胞、组织、器官或生物体的蛋白质组成及其变化规律的科学，包括蛋白质的表达、修饰、相互作用及其动态变化。蛋白质组学研究旨在阐述蛋白质功能与细胞生命活动规律之间的关系，并在蛋白质水平上获得关于细胞活动、疾病发生发展等过程的整体且全面认识。蛋白质是编码基因通过转录和翻译所生成的功能性分子，它承继了基因的编码信息，又具备特有的表达方式和具体的生物学功能。因此，蛋白质组学是基因组研究逻辑上的延续，也是基因组生物学意义上的拓展与深化。但是，蛋白质组学并非基因组概念的简单延伸，它具有许多独特的生物学特征，例如蛋白质丰度的时空依赖性、蛋白质中氨基酸基团的翻译后修饰、蛋白质间的相互作用等等。因此，蛋白质组学研究不仅将帮助人们从“系统论”的视角探索生命奥秘，而且能为人类健康，尤其是“精准医疗”的发展提供直接的线索和重要的手段。
CellPress：
对人肺腺癌进行蛋白质组学分析在生物学上和临床上最大的意义是什么？
贺福初院士：
依据中心法则，从DNA、mRNA到蛋白质，再到生物体表型的信息流向，蛋白质是遗传信息表达的“最后一公里”，蛋白质组是构成生物系统与执行生命过程的功能性实体，也是人体表型（生理与病理状态）的直接物质基础。因此，蛋白质也是临床常用分子标志物和药物靶标的主要形式，从蛋白质组水平更容易规模化发现重大生理和疾病过程相关的生物标志物。因此，绘制基于蛋白质组的肺腺癌全景分子图谱，对于深入认识肺腺癌的病理机制，发现新型诊断标志物与药物靶点，从而全面实现肺腺癌的精准治疗具有重要科学意义。
CellPress：
本研究提出了人肺腺癌潜在的药物靶点以及预后生物标志物，您觉得这将为未来肺腺癌的治疗带来哪些影响？
谭敏佳研究员：
近年来肺腺癌基因组学研究实现了部分病人基于肿瘤“驱动基因”的精准治疗，尽管如此，仍有相当大比例的病人缺乏精准治疗的手段，肺癌的诊疗仍是未满足的重大需求。此外，在临床实践中，多数肺腺癌病人确诊时常常已经处于癌症中晚期，导致错过最佳治疗时机，是影响肺癌治疗效果的重要因素。临床上，缺少肺腺癌高灵敏度和高特异性的肿瘤标志物是造成目前困境的一个重要原因。应用蛋白质组学的方法，可以规模化发现一批与肿瘤发生、发展、预后、分型相关的标志物和药物靶标，也可以缩短基于传统技术发现临床诊疗标志物和药靶的研究历程。尤其是我们的研究工作进一步探索了通过血浆这种取材和量化方便的载体，为精准预测肺腺癌等肿瘤的发生和恶性进展提供了较为可行的研究思路。这项研究为肺腺癌治疗提供了多种可能将来应用于临床的药物靶标和预后生物标志物，对指导患者临床用药、改善生存期具有重要潜在临床应用价值。当然，我们的研究目前提供了科学线索和数据支撑，这距离将成果推进到实际的临床应用还有很多工作需要进一步开展。
CellPress：
本研究过程中所遇到的最大的困难是什么，又是怎么样解决的呢？
谭敏佳研究员：
我们此项研究中确实遇到了不少困难，其中的一个问题是，我们这项研究的学科跨度大，参与机构多，参与的人员学术背景复杂，在不同单位间的沟通、交流和项目推进遇到了不少困难。比如不同临床医院的样本取材标准不同的问题，病人随访信息获取的问题，不同地区的样本运输问题，不同学科专家间的沟通交流问题等等。项目后期数据解析又是另一大困难，肺腺癌的病理机制非常复杂，入组的样本和组学数据规模很大，并且数据分析涉及生物信息学、肿瘤生物学、病理学、临床医学等不同专业学科的交叉融合，数据挖掘难度大。为此，项目各团队之间持续保持密切合作交流，在历经了3年多的时间反复对数据进行推敲和论证，并不断的补充和探讨国际肺腺癌研究新动态，最终完成了该项目。
CellPress：
您觉得在这方面未来的研究方向是什么？您团队接下来的研究重点将会是什么？
谭敏佳研究员与贺福初院士：
开展针对包括肿瘤在内的人类重大疾病的基于蛋白质组技术的精准医学研究，探究疾病在蛋白质层面的病理机制、生物标志物和药物靶点，应该是未来的研究热点之一。在该项目中，我们筛选到了一些潜在的标志物和药物靶标，后续的工作中我们将继续围绕这些靶标进行深入的验证分析，努力将该成果向临床转化推进。同时，我们将进一步建立并深化蛋白质组学驱动肿瘤精准医学的标准化研究流程，贯通从大规模发现到具体应用研究的全过程，实现从临床样本，到数据分析，到临床转化的自然衔接。这涉及临床精准医学的超微量、原位、快速、通量化定量蛋白质组学分离分析新技术、新方法及其整合分析平台的开发；多维蛋白质组大数据技术体系的建立；基于蛋白质组学的抗肿瘤药物靶标发现及先导化合物开发等多个研究方向。我们团队在未来的工作中将不断优化升级前期在肝癌、肺癌研究工作基础上初步建立的“蛋白质组学驱动精准医学”研究范式，并在更多的肿瘤类型上推广应用。
▌论文标题：
Integrative Proteomic Characterization of Human Lung Adenocarcinoma
▌论文网址：
/cell/fulltext/S0092-8674(20)30676-0
▌DOI：
/10.1016/j.cell..05.043
文章来源：CellPress细胞科学
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