文章指出，COVID-19的关键问题之一：能否发生真正的二次感染？近期研究表明，抗体滴度早在急性感染后1-2个月就开始下降。一例病例报告提示可再次感染，但未进行病毒基因组分析。报告的病例引起了持续病毒脱落和再次感染之间的争议。
研究人员指出，病人第二次感染发作，发生在第一次发作后的4.5个月。并使用全基因组分析来区分再次感染和持续病毒脱落，这得到了流行病学、临床和血清学数据的支持。
患者在第一次发作时，他出现咳嗽和痰，喉咙痛，发烧和头痛3天。3月26日经口咽后唾液SARS-CoV-2 RT-PCR阳性确诊，于3月29日住院。之后，他所有的症状都消失了。4月14日患者出院，经鼻咽拭子和咽喉拭子两次RT-PCR检测均为阴性，检测时间为24小时。
在新冠肺炎第二次无症状发作期间，患者从西班牙经英国返港，于8月15日在香港机场进行入境筛查时采集的口咽部唾液经SARS-CoV-2 RT-PCR检测阳性。他再次住院之后，一直是无症状。他的体温为36.5 c，脉搏每分钟86次，血压为133/94，体检结果不显著。住院时口咽后唾液Ct值为26.69。入院时，CRP水平在8.6 mg/L时略有升高，但在住院期间下降。有低钾血症，但其他血液检测结果正常。连续的胸片没有发现异常。在住院期间，口咽后唾液的实时RT-PCR Ct值逐渐下降，表明病毒载量减少
再次感染时c反应蛋白水平、病毒载量(Ct值)和SARS-CoV-2 IgG结果
第二次住院时的血液检查结果
第一次发病后10天和第二次住院后1天收集的血清标本检测IgG抗SARS-CoV2核蛋白，呈阴性。从3月第1期和8月第2期采集的口咽后唾液标本进行全基因组测序分析，分析表明，第一个病毒基因组与第二个病毒基因组属于不同的谱系（图2）。第一个病毒基因组属于GISAID clade V、Nextstrain clade 19A和穿山甲B.2。第二个病毒基因组属于GISAID-G，Nextstrain-20A和穿山甲B.1.79。除了ORF8的64位有一个终止密码子，是导致第一次感染的病毒基因组中58个氨基酸被截断，这两个病毒基因组还存在另外23个核苷酸的差异。两个基因组之间的氨基酸分别位于棘状蛋白和辅助蛋白。
我们对第一个和第二个基因组进行了快速搜索。第一个病毒基因组与3月和4月从美国或英国采集的毒株关系最为密切。第二个病毒基因组与7月和8月从瑞士和英国采集的毒株关系最为密切。第二个基因组包含突变nsp6 L142F，这是很少发现的。
有几条证据支持第二次发作与再次感染有关，而不是病毒的持续释放。首先，全基因组分析表明，第一、二期SARS-CoV-2株属于不同的支系/谱系，有24个核苷酸差异，说明第二期检测到的病毒株与第一期发现的病毒株完全不同。第二，患者CRP升高，病毒载量逐渐下降，SARS-CoV-2 IgG在第二次发作时血清转化，表明这是一次真正的急性感染。第三，在第一次和第二次发作之间有142天的间隔。先前的研究表明，对于大多数患者来说，在症状出现一个月后，病毒RNA是无法检测到的。
据报道，病毒持续脱落有超过一个月的，但这种现象毕竟是少数。一份报告中，一名孕妇在最初的阳性试验后104天内检测出病毒。第四，病人最近去了欧洲，自7月下旬以来，COVID-19病例有再次出现。然而，第二次发作期间获得的病毒基因组与7月和8月从欧洲采集的毒株在系统遗传学上密切相关。
再次感染的确认有几个重要意义:
• 群体免疫不太可能消除SARS-CoV-2；
• COVID-19可能会像其他冠状病毒一样，继续在人群中传播；
• 季节性冠状病毒（229E、OC43、NL63和HKU1）再感染常见；
• 在某些情况下，即使特定抗体处于稳定水平，也会再次感染；
• 疫苗可能无法提供针对COVID-19的终生保护，疫苗研究还应包括从COVID-19中康复的患者。
在SARS-CoV-2感染期间，大多数患者产生中和抗体。在我们的患者中，虽然抗SARS-CoV-2抗体在第二次发作初期未检出，但残留的低效价抗体可能部分控制了病毒。由于中和抗体以刺突蛋白为靶点，因此刺突蛋白的变化可能使病毒对第一次感染时诱导的中和抗体不那么敏感。
对于我们的患者，在第一次和第二次感染的刺突蛋白中有四个氨基酸残基不同，包括L18F、A222V、D614G和Q780E。D614G，在大多数SARS-CoV-2毒株中发现，研究表明D614G增强了SARS-CoV-2复制。从COVID-19患者中恢复的康复期血清中，有7%对614G的血清中和活性降低， 需要进一步的血清学研究以确定第一次感染和第二次感染之间，SARS-CoV-2刺突蛋白中的这些氨基酸差异是否造成了再次感染。
SARS-CoV-2基因组显示了菌株之间的关系
T细胞免疫也可能在再感染中发挥作用
冠状病毒可以诱导长期的T细胞免疫，T细胞免疫主要针对刺突蛋白，但CD4/CD8+ T细胞对其他病毒蛋白也有反应。CD4+ T细胞靶向nsp3、nsp4和ORF8，而CD8+ T细胞靶向nsp6、ORF3a和ORF8。在早期感染几个月内，恢复的COVID-19患者可检测到T细胞免疫。其中一个氨基酸变化位于刺突蛋白氨基酸残基222，这也是引起CD4+ T细胞反应的潜在位点。
此外，研究人员发现：抗SARS-CoV-2的IgG在第二次发作诊断后不久采集的血液中检测不到。抗体水平低可能与首发时病情轻微有关。我们和其他人已经证明，病情较轻的患者的抗体滴度比病情严重的患者低。
本研究存在一些局限性。首先，研究人员只收集了一份首发病例的血清标本。第二，使用来自两次发病的上呼吸道标本的病毒培养仍在进行中，因此不能比较第一次和第二次发病对病毒的中和抗体滴度。
总之，在首次出现症状性感染4.5个月后，再感染是可能的。只是一次感染的人群应考虑接种疫苗有COVID-19感染史的人，应采取戴口罩和保持社交。
一位专家认为这份报告是个好消息。费城儿童医院的疫苗专家Paul Offit博士在接受《美国医学会杂志》的采访时说，“就我而言，这是一个胜利，因为这表明第一次感染可能会保护一个人第二次不患中度至重度疾病。”
5月中旬，医生信息共享网站Sermo进行的一项调查发现，在4173名医生中，13%的人认为他们曾经治疗过一名或多名再次感染的患者。此外，在受访者中，7%的美国人和16%的其他国家的受访者认为他们见过这种情况。
