M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在肿瘤的发生、发展和转移中发挥着重要作用，而将M2-TAMs再极化为促进免疫的M1型也被认为是治疗临床上顽固性肿瘤的一种有效策略。研究表明，M2巨噬细胞对肿瘤乏氧区具有高度的趋向性，其内质网(ER)应激相关的IRE1-XBP1通路也被激活，从而抑制细胞糖酵解，促进氧化磷酸化(OXPHOS)和细胞内脂质积聚，进而形成典型的M2-TAMs表型，由此表明调控M2-TAMs的内质网应激反应有望用于抗肿瘤治疗。
然而，目前对于M2细胞再极化的研究还十分有限，并且仍然会受到肿瘤乏氧特性的影响。此外，肿瘤微环境(TME)中高水平的活性氧(ROS)有利于M2-TAMs的极化。在此，浙江大学游剑教授、罗利华和浙江省人民医院彭玲将IRE1-XBP1通路抑制剂KIRA6(内质网应激抑制剂)封装到含有α-生育酚(氧化应激抑制剂)的纳米乳中构建了对内质网应激和氧化应激具有双重抑制作用的α-T-K。
体内外实验表明，即使在乏氧条件下，α-T-K也可通过增加糖酵解和抑制脂肪酸氧化(FAO)以有效地对M2巨噬细胞进行重编程。因此，α-T-K不仅能够延缓肿瘤的生长，而且也能提高PD-1抗体的疗效。研究结果表明，对内质网应激和氧化应激进行同时抑制可以有效地使M2-TAMs在乏氧条件下发生再极化，因此这一策略不仅填补了目前在乏氧条件下调控巨噬细胞再极化方面的空白，而且也为增敏抗PD-1的临床免疫治疗提供了新的参考。
Mengshi Jiang. et al. Dual Inhibition of Endoplasmic Reticulum Stress and Oxidation Stress Manipulates the Polarization of Macrophages under Hypoxia to Sensitize Immunotherapy. ACS Nano.
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