「来源: ｜科研小榴莲 ID：science-in」
愿中国青年都摆脱冷气，
只是向上走，不必听自暴自弃者流的话。
能做事的做事，能发声的发声。
有一分热，发一分光。
就令荧火一般，也可以在黑暗里发一点光。
——不必等候火炬。
此后如竟没有火炬：
我便是唯一的光。
——鲁迅
10月21日，细胞应激生物学国家重点实验室、细胞协同创新中心、厦门大学生命科学学院的周大旺和陈兰芬课题组合作在Cell杂志上发表了题为Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation的研究论文。在这篇研究中，研究人员发现了一种驱动肝癌发生发展的新机制。
不幸的是，作为共同一作之一，该研究项目的主要完成人之一刘清许博士已因患白血病，于6月11日不幸离世。他生前向红十字会登记将自己的遗体捐献给厦门大学医学院用于教学和科研工作。本项研究工作起始及多个重要发现均由刘清许博士完成。逝者已矣，生者如斯。
这篇发表在国际顶级学术期刊上的论文究竟讲了什么？作为专注于生命科学领域报道的小榴莲来说，还是要对文章本身解读一番。癌细胞可以说“很黄很暴力”，够猥琐，够狡猾。其快速增值的第一大燃料就是“葡萄糖”，细胞为了储存这些燃料，就会先把“葡萄糖”合成“糖原”储存在细胞里。糖原是一种大型的可溶于细胞质的高分子。
研究人员通过分析多种小鼠肝癌模型以及人类肝癌样本发现，肝癌发生早期存在明显的糖原积累现象，随着肝癌进一步发展，癌变细胞内的糖原逐渐消耗。一个健康的细胞之所以慢慢转变成一个“恶性”的癌细胞，究其原因往往是因为环境或遗传因素导致的基因突变积累、生化环境及新陈代谢的变化等。
而对于肿瘤发生早期，那个使“亚健康”细胞慢慢转变成“恶性”癌细胞的“源头”一直是科学家们苦苦探寻的。
糖原在肝脏早期肿瘤病灶中过度积累
上医，医未病之病；中医，医既病之病；下医，医已病之病。
癌症的筛查与早诊，已被公认为癌症防控最为有效的手段。那么肝癌早期的特征是什么？如何才能做到早发现，早诊断，早治疗？
研究人员发现肝癌早期样本存在大量的糖原积累后，随之而来的便有两个问题：
1，首先，这种糖原积累的现象是如何发生的？
2，作用是什么？糖原的早期积累对驱动肿瘤早期发生发展到底扮演了一个什么样的角色？是驱动肿瘤发生的那个“源头”吗？
面对这两大问题，研究人员运用显微切割技术及RNA-seq测序，通过对比肿瘤早期病灶与邻近的正常组织发现，糖原分解酶G6PC（葡萄糖-6-磷酸酶）在病变区域表达显著下降，这可能是导致糖原在肝癌早期病灶中积累的主要因素。
临床上糖原分解的各类酶包括G6PC、PYGL（肝糖原磷酸化酶）等的基因失活突变均导致糖原累积症 (glycogen storage disease，GSD)，临床表现为巨肝症，多数患病者年幼夭折，生存下来的患者后期往往发生肝癌。
更有意思的是，研究人员发现过多糖原积累会发生液-液相分离（LLPS：liquid-liquid phase separation），在细胞浆中形成糖原液滴。
对于“液-液相分离”这个概念，小榴莲再次插一张知识卡片，不熟悉的小伙伴可以了解一下：
虽然形成的机制有些不同，大家可以想象，吃水饺时，醋里点香油的样子。
言归正传，糖原在早期肝癌细胞中发生积累，并形成糖原液滴。周大旺教授团队前期的工作发现Hippo信号通路的失活能导致肝脏组织快速增生，3个月内肝脏增大10-15倍，4-5个月内100%产生肝癌。近年研究表明各类肿瘤发生发展中往往伴随着抑制细胞癌变的Hippo通路的失活，但具体失活机制仍不清楚。
在这里，研究人员发现Hippo信号通路的关键激酶Mst1/2与糖原共定位呈现出明显的聚点形态，而在正常的小鼠或人的肝脏组织中并没有这一现象。
激酶Mst1/2与糖原在小鼠（A）与人（B）早期肝癌组织中以聚点形态共定位
为什么会形成这一现象？Hippo通路的关键激酶Mst1/2和糖原液滴是一种怎么样的关系？
探究发现糖原能够通过糖原结合蛋白Laforin与Mst1/2相互作用，将部分Mst1/2包裹在糖原液滴中并以此来抑制Hippo信号通路的活性。
原来如此！巧夺天工！经过这么一解释，我们终于认识到，早期“亚健康的肝细胞”中先是出现大量糖原积累，糖原聚集形成液-液相分离，糖原液滴包裹住Mst1/2，进而导致了重要抑癌通路Hippo信号通路的失活，激活下游原癌基因YAP，驱动肿瘤！
多么逻辑缜密，又多么“异想天开”！这是首次发现糖原这一大分子代谢物能够通过发生液-液相分离来调节机体组织稳态。
机制示意图
据研究人员介绍，本项工作的发现改变了人们对于肿瘤代谢重编程已有的认知。同时，该研究系统地展示了糖原除了作为营养能量储存功能外，还会发生液-液相分离，从而抑制抑癌信号，促进肿瘤发生。本项工作可以为相分离领域在生理与病理条件下的研究提供更好范本，也为针对糖原累积开发肿瘤的早期诊断方法提供了理论依据。
厦门大学生命科学学院博士生刘清许、李佳薪、张炜极、肖琛及博士后张世浩（目前为安徽医科大学教授）为该论文的共同第一作者，通讯作者是周大旺与陈兰芬教授。研究还得到福建医科大学吴孟超肝胆医院刘小龙教授、海军军医大学东方肝胆医院丁劲教授和华侨大学柯荣秦教授等课题组的支持。
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