加州大学旧金山分校的科学家们已经弄清楚为什么有些肺癌在最初对靶向疗法作出反应后会变得耐药。他们说，在这个过程中，他们设计了一种新的双管齐下的方法，可以在实验室中为这些癌症提供有效的治疗，并为精准医学的未来带来巨大的希望。11月26日发表于“ 自然医学 ”杂志的一项研究中详细介绍了这些研究结果。
癌症智胜精确治疗
某些肺癌的特征在于称为EGFR的蛋白质的突变。通常情况下，EGFR作为复杂分子电路中的“开/关”开关，告诉细胞何时适合生长和分裂（开），何时不开（关）。虽然电路通常知道何时自行关闭，在肺中发现EGFR的突变体形式的癌症是卡在“开”的位置，这导致异常的细胞增殖并将健康组织转化为癌症。
尽管科学家已开发出针对突变型EGFR并激活肿瘤自毁机制的设计药物，但这些疗效很少持久。即使在连续三代特异性靶向突变蛋白的日益强大的精确疗法之后，结果总是相同的：长达18个月的缓解，然后复发。当肿瘤复发时，它具有抗药性，比以往更具侵略性。
“精准医学的前景是它允许医生使用针对患者独特癌症形式的药物治疗患者。但对于所有宣传，精准医学往往无法发挥其潜力。这是一个不幸的临床现实，需要得到解决，“加州大学旧金山分校生物工程和治疗科学副教授，新研究的高级作者Sourav Bandyopadhyay博士说。
Bandyopadhyay说，将精确疗法的承诺与其实际疗效分开的原因是因为肿瘤是聪明的。即使在最初屈服于靶向治疗的冲击之后，他们也能够重新连接他们的内部电路并设计新策略以促进他们自己的生存。虽然研究人员已经证明这些药物在肿瘤变得耐药后继续抑制EGFR活性，但自我重新“布线”意味着肿瘤不再依赖于突变蛋白的持续存活。Bandyopadhyay想知道为什么。
极光激酶（Aurora Kinase A）成为癌症的“阿喀琉斯之踵”
为了确定耐药性的驱动因素，研究人员采取了多种具有突变EGFR的癌细胞系，并在培养皿中用osimertinib或rociletinib处理它们，这是针对突变蛋白的第三代药物。Osimertinib已获FDA批准用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌。尽管在服用药物后癌细胞似乎已经死亡，但它们仅在六周后再次复发，并对两种药物都产生了耐药性。
在癌症细胞停止对EGFR药物的反应后，研究人员测试了另外94种药物，看看是否有任何药物可以逆转获得性耐药。他们发现，靶向药物被称为极光激酶A（Aurora Kinase A）的蛋白质，当与osimertinib或rociletinib结合，可以一劳永逸地杀死癌症细胞。
当研究人员将肺癌患者的耐药肿瘤移植到活鼠中时，观察到类似的结果。虽然当单独用EGFR药物治疗小鼠时，肿瘤继续生长，但同时靶向两种蛋白质的双管齐下方法导致肿瘤缩小，没有观察到对小鼠有毒性。
“极光激酶（Aurora kinase）之前从未与癌症中的耐药性相关联。它是耐药出现的一种全新途径，”Bandyopadhyay说，他也是加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心的成员。
极光激酶（Aurora Kinase A）帮助癌症逃脱死亡
研究人员发现Aurora本身并不能促进肿瘤生长，这就是为什么仅针对Aurora的治疗方案未能阻止癌症的进展。Aurora提供的是一种恶性肿瘤逃避死亡的方法。
Osimertinib和rociletinib通过关闭突变EGFR起作用。这不仅会减缓癌症的生长速度，还会触发其自毁电路，导致肿瘤消失并死亡。也就是说，直到肿瘤重新自我“布线”（rewires itself）并激活Aurora。
Aurora是癌症的逃生舱，Aurora独立于EGFR，无论EGFR告诉这些回路（circuits）做什么，都会使细胞的自杀电路沉默，从而确保癌症的持续存活。通过将Aurora和突变型EGFR串联起来，研究人员通过封闭其单独的逃生舱口来有效地封闭了癌症的命运。
临床重大发现
研究人员不仅发现了一种针对耐药肿瘤的新方法，他们还发现了一种生物标志物，可以告诉临床医生他们正在治疗的肺癌是否容易受到针对EGFR和Aurora的联合治疗的影响。
研究人员在从多个耐药肺癌（晚期）患者的活检组织中发现了一种名为TPX2的蛋白质水平升高。他们认为，已知可激活Aurora激酶的TPX2可帮助临床医生确定患者的肿瘤何时会死于联合靶向治疗。
Bandyopadhyay说，下一步是努力实现双管齐下的方法，并将TPX2生物标志物批准用于临床试验。
“随着越来越多的患者在第三代EGFR抑制剂方面取得进展，我们的工作描绘了一种新的耐药机制，似乎在大多数患者中发生，并且可以使用现有的Aurora激酶抑制剂进行定位。我们希望这项工作能够重新激发制药公司对极光激酶抑制剂等细胞周期抑制剂的兴趣。我们相信这类分子与其他靶向治疗相结合时具有令人难以置信的功效，这不是它们在历史上的测试方式。我们希望我们的结果能够催化新试验的开始，以便EGFR突变患者可以从我们的综合方法中获益。“
