北部战区总医院 全军肿瘤诊治中心 谢晓冬 张潇宇
前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤，高居欧美男性恶性肿瘤发病率首位，在我国的发病率也呈逐年上升趋势。我国大多数前列腺癌患者在就诊时已处于中晚期，经内分泌治疗，病情可得到控制，但最终大多会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），即经过雄激素剥夺治疗（ADT）睾酮达到去势水平（<50ng/dL或1.7nmol/L）后疾病依然进展的转移性前列腺癌。
根据最新发布的CSCO《前列腺癌诊疗指南》，mCRPC的治疗药物主要包括：新型内分泌治疗药物（阿比特龙、恩扎卢胺）、细胞毒药物（多西他赛、卡巴他赛）、免疫疗法（Sipuleucel-T、帕博利珠单抗），骨转移的核素治疗方案（镭-223），以及针对DNA修复突变的PARP抑制剂（奥拉帕利）等。指南中mCRPC一线治疗仍以化疗和内分泌治疗的推荐为主，而二线和三线治疗方案中，PARP抑制剂奥拉帕利均出现在Ⅰ级推荐中。本文就针对PARP抑制剂这一新的治疗途径的现状及进展做简要介绍。
谢晓冬 教授
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一种DNA修复酶，在DNA单链损伤的修复中起关键作用。PARP抑制剂阻止DNA单链损伤的修复，此时仍可启动DNA双链损伤的同源重组修复（HRR）来完成DNA修复。但如果HRR基因突变导致同源重组修复缺陷（HRD），则DNA双链损伤同样无法修复，会引起PARP抑制剂和HRD对肿瘤细胞的“合成致死”效应。
一项评估奥拉帕利对比恩扎卢胺或醋酸阿比特龙在既往使用新型激素类药物治疗失败且携带HRR基因突变的mCRPC患者中疗效和安全性的随机、开放标签、Ⅲ期研究（PROfound研究）显示，在携带BRCA1/2和ATM基因突变（队列A）的患者中，奥拉帕利显著降低患者影像学进展和死亡风险66％，中位影像学无进展生存期（rPFS）为7.4个月，优于恩扎卢胺或醋酸阿比特龙组的3.6个月；携带HRR相关基因突变（队列A+B）的总人群中，奥拉帕利显著降低患者影像学进展和死亡风险51％，中位rPFS为5.82个月，优于恩扎卢胺或醋酸阿比特龙组的3.52个月。同时，奥拉帕利显著延长携带BRCA1/2和ATM基因突变（队列A）患者总生存，19.1个月对比新型内分泌治疗药物14.7个月。该研究证实具有HRR突变的患者能够从奥拉帕利单药治疗中获益。PROfound研究中纳入的基因突变类型包括：ATM，BRCA1，BRCA2，BARD1，BRIP1，CDK12，CHEK1，CHEK2，FANCL，PALB2，RAD51B，RADS1C，RAD51D，RAD54L。可见，PARP抑制剂并非对于所有mCRPC有效，因此指南以制定治疗决策为目的，推荐对mCRPC患者行HRR基因的胚系+体系基因检测（I级推荐）。“胚系+体系”是指需要对肿瘤样本（组织或ctDNA）进行检测，同时可能还需要对血液样本（白细胞）进行胚系基因变异验证。
本次写入CSCO指南的PARP抑制剂只有奥拉帕利，但其实国内外有很多PARP抑制剂都在研发中（氟唑帕利、奥拉帕利、芦卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利、希明哌瑞等），其中有的药品的mCRPC适应症已在国外上市：5月，PARP抑制剂芦卡帕利和奥拉帕利相继在美国食品药品监督管理局（FDA）获批用于mCRPC的治疗。二者适应症略有不同：芦卡帕利获批用于既往使用雄激素受体靶向治疗和紫杉醇化疗后进展的胚系和/或体系BRCA突变mCRPC；奥拉帕利获批用于既往使用阿比特龙或恩杂鲁胺治疗失败且携带胚系和/或体系HRR基因突变的mCRPC。
由PARP抑制剂开启的前列腺癌精准治疗时代的序幕刚刚拉开，期待众多的PARP抑制剂在mCRPC在内的各个瘤种中能有更多更好的表现，为广大肿瘤患者带来福音。同时，PARP抑制剂单药或联合免疫治疗等治疗方案的获益人群还有待进一步探索，随着基因检测技术的进步，基础向临床转化研究的不断开展，定能在不久的将来为患者制定更加精准、更加个体化的治疗方案，延长药物的有效作用时间，延缓耐药，让患者获得更久的生存期和更高的生活质量。
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