肝细胞癌的异质性非常强，通过基因检测，肝肿瘤病灶的不同位置的组织测序结果往往完全不同。这就导致很难找到一个主效的驱动基因来研发药物。
因此，针对肝细胞癌的药物都是多靶点抗血管生成靶向药，如索拉菲尼、乐伐替尼等。
另一方面，得益于PD-1抑制剂热火朝天的势头，很多临床专家将PD-1瞄向肝细胞癌的治疗。由于PD-1单药有效率较低，因此大家就想到用PD-1联合肝细胞癌靶向药物进行治疗。
曾有患者罹患巨大肝细胞癌而无药可用，在尝试将PD-1、乐伐替尼和来那度胺联合使用之后，占位达四分之三的巨大型肝细胞癌被消灭了。
通过PD-1与抗血管生成靶向药联合治疗肝癌，一时间被大家重视起来，积极地开展了临床研究。
最近，发布了一项II期临床研究，讲述的是PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的研究。一起来看研究的数据，以及给我们的启示。
一、两个比一个好，一线和二线治疗皆有效
这一研究招募的晚期肝癌分为两种情况，一种是从未接受过治疗的晚期肝癌；另外一种是靶向治疗无效或不耐受的晚期肝癌。这两种肝癌患者分别在一线和二线治疗时使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼。
患者使用药物的剂量如下：
1. 卡瑞利珠单抗：如果体重大于50公斤，则每2周使用200毫克卡瑞利珠单抗；如果体重小于50公斤，则每公斤体重使用3毫克卡瑞利珠单抗。
2. 阿帕替尼：每天口服250毫克。
图1 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗肝癌的疗效数据
截止到1月10日，一线治疗的应答率为34.3%，70个人中有24人有效果。二线治疗的应答率为22.5%，120个人中有27人有治疗效果。一线使用的该方案的患者治疗应答率显著更高。
图2 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的疗效数据
在无进展生存期方面，一线和二线患者的中位无进展生存期分别为5.7个月和5.5个月。生存期超过一年的比例分别为74.7%和68.2%，相差不是很大。也就是说只要是产生了效果，原则上获益程度是差不多的。
联合用药的不良反应是一个很受关注的问题，190个用药患者中，有147人出现了三级以上的治疗相关的不良反应，占比为77.4%。最为常见的不良反应有高血压（占比34.2%），有55位患者发生了严重的治疗相关的不良事件，占比为28.9%，其中有2名患者因治疗而去世。所以，联合用药的安全性一定要格外小心。
从治疗数据来看，两个药物应该是产生了一定协同，这也给了晚期肝细胞癌患者一个新的选择。
二、登台肝癌一线治疗？先等OS数据
在晚期肝细胞癌的治疗上，有两个明星药物，分别为仑伐替尼和索拉菲尼。最近的III期临床研究表明，用于晚期肝癌的一线治疗，仑伐替尼和索拉菲尼的中位无进展生存时间分别为7.4个月和3.7个月。中位总生存期分别为13.6个月和12.3个月。
可见，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗肝癌的无进展生存期是不如仑伐替尼的。
可能是因为阿帕替尼只有VEGFR2一个靶点，但是仑伐替尼具有多个靶点。再或者，卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼会是什么结果，这个就不好设想了。
但是有一个特点是，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的中位总生存期还没到，这也体现出了免疫治疗的特点，一旦其效果可能就持续时间很长。因此如果对比总生存期的改善，或者卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼有可能会跻身肝癌的一线治疗。
图4、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗肝癌总生存期
如上图所示，如果根据出现肿瘤病灶消失或缩小超过30%的患者来分析总生存期情况（CR+PR状态），可以看到总生存期曲线就像是一条直线一样往后延伸。一线和二线用药的生存期超过一年的比例分别是91.7%和100%。
这些病人的中位总生存期达到3年，也是有可能的，如果实现就可能比单药靶向药物的OS数据翻了3倍，因此对比总生存期OS数据，PD-1联合抗血管生成的药物是肯定比单药靶向药物要好。
这里就有一个问题，如何让晚期肝癌患者使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗有效呢？这个问题癌度将会做文献调研，继续为大家做进一步报道。
总之，这个临床试验的数据，给到我们很多启示，如果PD-1联合抗血管生成靶向药治疗肝癌有效，则后续的路就好走。
至于是否有什么标志物或能否有什么诀窍让治疗有效，目前还没数据。
最后提示大家，PD-1和其他药物联合治疗的不良反应是比较高的，一定要在临床医生的指导下使用，一定要谨慎再谨慎。抗癌是一个很长的慢跑。
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来源
JianmingXu.et.al.Clin.Cancer.Res.Oct21;clincanres.2571..
