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「Nature子刊」信号通路故障会致癌？科学家“顺藤摸瓜”找到癌症治疗新靶点癌细胞耐

时间：2020-09-28 21:56:42

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作者：Liz Zee

导读：科学家们已经锁定了控制细胞分裂、增殖和死亡的化学反应序列中的一个关键步骤，而这些化学反应的失灵会导致肿瘤的生长。

这项研究于11月1日发表在科学杂志《Communications Biology》上，名为“EGFR Regulates the Hippo pathway by promoting the tyrosine phosphorylation of MOB1”。

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在生物学中，“信号通路”一词描述的是化学反应的级联反应，特定分子通过这些反应发挥作用来控制细胞。

动物的Hippo信号通路就是其中之一，它通过调节细胞分裂、增殖和死亡（细胞凋亡）来控制器官大小。Hippo这一名字来自于它的主要成分之一——激酶Hippo（Hpo）。激酶是一种蛋白质，它可以在其他分子上添加或去除磷酸基团，这一过程称为磷酸化。磷酸化作为一种生物开关，对于许多细胞过程（包括细胞周期、生长和凋亡等）的调节起着至关重要的作用。

许多癌症是不受控制的细胞分裂的产物，因而研究人员越来越多地将注意力集中在Hippo通路上。Hippo通路故障时，会导致YAP（Yes-associated protein，转录共调节因子相关蛋白）和TAZ（transcriptional co-activator with PDZ binding motif，具有PDZ结合基序的转录共激活因子）的不规则活动。YAP/TAZ作用于调节参与细胞增殖的基因的转录（将其信息从DNA形式复制到RNA形式）。Hippo信号通路活跃时，YAP受到抑制，从而起到抑制肿瘤的作用。反之，Hippo信号不活跃时，YAP会持续活跃并促进细胞增殖。

但是YAP/TAZ激活的确切机制，我们尚不清楚。众所周知，编码EGFR（epidermal growth factor receptor，表皮生长因子受体，是一种帮助细胞生长的蛋白质）的基因经常被过度激活，尤其是在HNSCC（head and neck squamous cell carcinoma，头颈部鳞状细胞癌）中，而EGFR在LUAC（lung adenocarcinoma，肺腺癌）中经常发生突变和激活。

因此，无论是使用激酶抑制剂药物还是阻断抗体的抗癌疗法，EGFR都是常见的抗癌治疗靶点。然而，EGFR是否控制YAP/TAZ的激活仍然是一个悬而未决的问题。

“EGFR不能减少某些细胞系统中YAP的磷酸化，但会抑制Hippo通路以激活其他细胞系统中的YAP。”该研究的主要研究员、广岛大学医院口腔临床检查中心助理教授Toshinori Ando（交叉任职加州大学圣地亚哥分校的博士后科学家）说。

因此，研究人员对Hippo通路机制进行了一系列研究：比较在一系列HNSCC癌细胞中的EGFR基因激活（表达）和YAP激活；在HNSCC细胞中，EGFR表达最多的细胞；对所有癌症类型的分析；以及GSEA（gene set enrichment analysis，基因集富集分析）——一种识别基因群的技术，这些基因群在一个大的基因组中占了绝大部分并可能与某些疾病有关。

他们发现，EGFR的激活可以促进Hippo通路的核心成分之一MOB1的酪氨酸磷酸化。这是一个指导特定激酶LATS1和LATS2激活的基因，这些激酶调节YAP/TAZ的功能。EGFR促进的MOB1酪氨酸磷酸化后，LATS1/2失活导致许多具有EGFR突变的癌症（如HNSCC和LUAC）中的异常YAP/TAZ激活。

“新的证据表明，YAP过度表达并导致HNSCC和LUAC中的肿瘤生长、预后不良以及对EGFR靶向药物具有抗药性，尽管YAP再激活的机制尚不清楚，”负责人J. Silvio Gutkind补充道，他是该项目的首席研究员，也是加州大学圣地亚哥分校的教授。

这个EGFR-MOB1-YAP/TAZ信号轴可能代表了一个癌症治疗的新靶点。此外，EGFR靶向治疗和YAP/TAZ靶向治疗相结合可以防止癌细胞获得耐药性，如果单独使用一种或其他疗法，就可能会发生耐药性。

靶向YAP/TAZ的药物尚未获批用于治疗癌症患者。研究人员认为，开发此类药物是当务之急，并阐明未知的YAP再激活机制。

参考资料：

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注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。