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近期，默沙东（MSD）在中国启动了一项超8000人的大型3期临床试验，以评价其九价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗在男性中的保护效力、免疫原性和安全性。众所周知，HPV疫苗已在预防女性宫颈癌上得到广泛应用。但其实HPV疫苗已被美国FDA等机构建议扩展用于适龄男性。通常来说，男性没有子宫，也就没有患宫颈癌的风险。那男性为何要接种HPV疫苗呢？
HPV：一种引发多种癌症的病毒
在回答上面这个问题之前，我们先来了解一下HPV这个病毒。
早在1983年，一位来自德国的科学家Harald zur Hausen教授就发现，人类宫颈癌是由某些类型的HPV病毒引起，这些病毒的基因被整合到宿主细胞的DNA中。他和同事还首次从宫颈癌患者组织中分离出2种最重要的HPV亚型（即HPV 16和HPV 18），揭示了HPV感染与宫颈癌发生的密切相关性。这一发现使得开发针对宫颈癌的疫苗成为可能。Harald zur Hausen教授也因为发现HPV而获得了诺贝尔生理学或医学奖。
后续科学研究表明，HPV是一种无包膜的双链环状DNA病毒。当病毒通过一定途径进入患者细胞后，其DNA被释放出来，并整合到宿主细胞的核基因组上而引发癌症。HPV对表皮或黏膜鳞状上皮具有嗜性。病毒对某些部位有嗜性，可以简单理解为比较容易侵犯这些部位，引发感染，导致疾病。
研究显示，大多数男性和女性在生命中的某个时刻，都会感染至少一种类型的HPV，导致皮肤或粘膜长疣。不过，90%以上的HPV感染可以通过自身的免疫系统将其清除，只有少部分人群因无法清除而引发持续性感染，甚至多种类型交叉感染，导致癌症及癌前病变。
为了方便进一步研究哪些HPV亚型与人类疾病有关，科学家们给每种HPV设置了一个编号，即HPV型。根据美国癌症研究中心的最新数据，目前已确定的HPV型有200余种，根据有无致癌性，可分为两类：
低危型：低危型HPV大多不会引起疾病。然而，一些低风险的HPV类型会在生殖器、肛门、口腔或喉咙上或周围引起疣。其中，约90%的生殖器疣由HPV 6和11感染引起；
高危型：高危型HPV可导致多种类型的癌症，包括HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68。其中，最常见的高危HPV类型包括HPV 16和18。
那么HPV与哪些癌症相关呢？来自美国癌症研究中心的最新数据显示，几乎所有宫颈癌都是由HPV引起的，同时HPV还引起了90%以上的肛门癌，60%-75%的口腔癌、阴道癌、阴茎癌、外阴癌。在美国，高危HPV导致3%的女性癌症和2%的男性癌症。在世界范围内，HPV相关癌症的负担要大得多，高危HPV导致全球约5%的癌症，估计每年有5.7万名女性和6万名男性患上HPV相关癌症。
▲HPV可导致多种癌症（图片来源：National Cancer Institute）
HPV疫苗诞生之路
HPV疫苗是全球第一个用于预防肿瘤的疫苗，人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症。不过首款HPV疫苗的诞生并非一帆风顺。由于HPV在活细胞中繁殖时，会与宿主的细胞基因融合，无法在体外组织液中培养及得到。因此，早期人们一直无法对HPV做进一步的研究，更谈不上制造疫苗。
直到1990年，来自中国的科学家周健博士接受Ian Frazer教授的邀请，在澳大利亚昆士兰大学的实验室里开启了宫颈癌疫苗合作研发的序幕。他们利用重组DNA 技术表达出HPV的2个衣壳蛋白 L1和 L2，并进一步制造出一种外表类似HPV但内核没有致病DNA的“病毒样颗粒”。这种颗粒不但可以激发人体的免疫反应，对HPV病毒产生抗体，而且不会对人体造成感染，从而保证安全性。这项研究于1991年发表在病毒学杂志Virology Journal上，并成为后来宫颈癌疫苗开发的重要基础。
▲周健博士（左五）和Ian Frazer教授（右五）（图片来源：参考资料[5]）
由于这些颗粒结构比其他乳头瘤病毒要小，HPV疫苗研发之路也陷入困境。此时，大洋彼岸美国国立癌症研究院的两位科学家道格拉斯·罗伊（Douglas Lowy）博士和约翰·希勒（John Schiller）博士接过了HPV疫苗研发的通关接力棒。他们想出了一个精妙的主意——先创造出一款针对牛乳头瘤病毒（BPV）的疫苗，再将它的关键设计应用于HPV疫苗。在解决制约疫苗制备效率的关键性问题后，他们与其它其他科学家们一道，在36名健康成人中开展了该疫苗的首个临床试验。罗伊博士和希勒博士也因为找到可用于发展HPV疫苗的技术，而获得了拉斯克奖（Lasker Award）临床医学研究奖。
▲罗伊博士和希勒博士在被授予拉斯克奖（图片来源：拉斯克奖官网）
在前面研究工作的基础上，多款HPV疫苗先后诞生，成为人类首张防癌“护身符”。其中，默沙东的四价疫苗佳达修（Gardasil）与葛兰素史克的二价疫苗希瑞适（Cervarix）先后得到了美国FDA的上市批准，用于预防女性的宫颈癌及其他性传播疾病。12月，默沙东又推出九价HPV疫苗，即佳达修9（Gardasil 9）。在中国，厦门万泰沧海生物的二价疫苗馨可宁（Cecolin）也已于获批上市。
目前，全球上市的HPV疫苗有二价、四价和九价疫苗三种。这里“价”代表了疫苗可预防的病毒种类。其中，二价疫苗可以预防由HPV 16和HPV 18型病毒感染，四价疫苗可以预防6、11、16、18型HPV感染，九价疫苗可以预防由HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58九种亚型的HPV感染。
HPV疫苗对男性的保护效力
疫苗的问世使宫颈癌的预防手段更加全面、有效。同时，由于HPV感染与多种人类癌症有关，在一些国家，男性接种HPV疫苗正在逐渐受到重视。那么，男性接种HPV疫苗的效果如何呢？
根据今年5月发表在《柳叶刀-感染病学》（The Lancet Infection Disease）的一项研究结果，在学校实施HPV疫苗接种计划后，男性感染HPV的概率减少了52%~76%。该研究由来自莫纳什大学（Monash University）的Eric Chow教授领导，研究者在澳大利亚共招募了400名16-20岁发生同性性行为的男性。 结果显示，接种四价疫苗后，肛门感染HPV6、11、16和18型的感染率从28%降至7%，感染风险减少76%；阴茎感染上述四种亚型的感染率从12%降至6%，感染风险减少52%；口腔感染上述四种亚型的感染率从4%降至1%，没有与HPV6和11型感染相关的病例；与疫苗接种前相比，接种四价疫苗可预防肛门和阴茎感染疫苗所针对的任何HPV基因型，但口腔感染未减少。 截图来源：The Lancet Infection Disease官网 另一项今年9月发表于《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）的研究显示，在已接种HPV疫苗的人群中，HPV疫苗正对口咽癌（咽后部，包括舌根和扁桃体）起到预防作用。在这项研究中，来自约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）等机构的研究人员，基于当前HPV疫苗接种率和口咽癌发病率，通过数字模型，预测了-2045年期间，接种HPV疫苗对不同年龄人群口咽癌发病率的影响。数据显示，到2033年左右，通过接种HPV疫苗，每年将预防近100例口咽癌的发生；这一数字到2045年将增加约10倍，而且其中88.8%为55岁及以下人群。 因此，研究人员建议尚未暴露于HPV感染的年轻人，应尽早接种HPV疫苗。通过接种HPV疫苗，将有望改变HPV相关口咽癌的流行。 在中国，目前尚未有HPV疫苗被中国国家药监局（NMPA）批准用于男性接种。不过近期默沙东已在中国启动“评价九价人乳头瘤病毒疫苗在中国男性中的保护效力、免疫原性和安全性”的3期临床试验。这是一项针对男性群体的3期随机、双盲，以安慰剂作为对照的临床研究，旨在评价佳达修9在20至45岁中国男性中的保护效力、免疫原性和安全性，试验计划在中国境内入组8100人。期待这款HPV疫苗早日取得在中国男性中的保护数据，为指导疫苗接种提供更多科学依据。 参考资料： [1]中国药物临床试验登记与信息公示平台. Retrieved Oct 12，, from .cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml [2] HPV and Cancer（national cancer institute）. Retrieved January 22, , from https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/infectious-agents/hpv-and-cancer [3]九价人乳头状瘤病毒疫苗有条件批准上市. Retrieved Apr 29， , from https://www./zhuanti/ypqxgg/gggzjzh/0429185501907.html [4]Zhou, Jian, Xiao Yi Sun, Debora J. Stenzel, Ian H. Frazer. "Expression of Vaccinia Recombinant HPV 16 L1 and L2 ORF Proteins in Epithelial Cells is Sufficient for Assembly of HPV Vrion-like Particles." Virology 185 (1991): 251–7. [5]Zhao KN, Zhang L, Qu J. Dr. Jian Zhou: The great inventor of cervical cancer vaccine. Protein & Cell. Feb;8(2):79-82. DOI: 10.1007/s13238-016-0358-2. PMID: 28108949; PMCID: PMC5291779. [6]Gardasil Vaccine Safety. Retrieved Aug 20, , from https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/gardasil-vaccine-safety [7] Chow, E. P., Tabrizi, S. N., Fairley, C. K., Wigan, R., Machalek, D. A., Garland, S. M., ... & Chen, M. Y. (). Prevalence of human papillomavirus in young men who have sex with men after the implementation of gender-neutral HPV vaccination: a repeated cross-sectional study. The Lancet Infectious Diseases. [8] Yuehan Zhang, et al.,(). Projected Association of Human Papillomavirus Vaccination With Oropharynx Cancer Incidence in the US, -2045. JAMA Oncology, DOI: 10.1001/jamaoncol..2907. 免责声明：内容来源于网络，版权归原作者所有。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表本号观点。如涉及版权问题，请及时联系我们删除。 想了解更多精彩内容，快来关注追求新知
